1、松开免疫系统的“刹车”——免疫检查点抑制剂：PD1和PD-L1、CTLA-4、不良反应
2、乳腺癌疫苗（治疗型≠预防型）：肿瘤“不见了”
3、三阴型乳腺癌免疫治疗“未来可期”
近三十年来，新型抗癌药如雨后春笋般出现，诊断与治疗的进步使得乳腺癌死亡率下降了 39% 之多。
但治疗过程中化疗、靶向治疗和内分泌治疗耐药性的产生、三阴性乳腺癌特异性治疗靶点的缺乏以及术后复发等难题，仍困扰乳腺癌的临床诊治，探索新的治疗手段，提升患者生存仍是目前的首要任务之一。
同时，随着新型免疫治疗药物不断涌现，一些研究采用乳腺癌免疫治疗进行探索也初具成效。
通过激活自身免疫系统，产生抗肿瘤相关免疫反应治疗乳腺癌，将为进一步治愈这一顽疾推开一扇新的大门。
人体的免疫系统必须被控制在一个合理的范围内。
如果免疫系统只会开启不会关闭，总是处于过度活跃的状态，那它就很可能会误伤友军，攻击人体内部正常的细胞和组织，从而产生 自身免疫反应 对机体造成损害，如红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病、类风湿性关节炎等 。
免疫细胞上有好几十个自带“刹车”功能的蛋白质。
这些蛋白质，有一个有意思的名字，叫“免疫检查点”，就像高速路上的检查站一样，免疫系统想要开工，需要检查点的绿灯。 正常的人体细胞会主动结合这些检查点，给免疫系统踩刹车，避免自身免疫反应的发生。
但是，在肿瘤组织中可能被肿瘤利用，形成免疫逃逸。
因此，让免疫检查点适当的“罢工”，放开对免疫系统的限制使其“大展身手”对抗肿瘤细胞，就是免疫检查点抑制剂的原理所在。目前，研究最多的靶点包括 PD1（程序性死亡因子1）和 PD-L1（程序性死亡因子配体1）、CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）。PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，有PD-L1和PD-L2两个配体。PD-L1主要表达于肿瘤细胞表面，肿瘤微环境中的PD-L1高表达提示肿瘤预后不佳，这或许能成为判断肿瘤预后的生物标志物。
目前研究较多的PD-1拮抗剂是：
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）
纳武单抗（Nivolumab）
研究较多的PD-L1拮抗剂包括：
阿维鲁单抗（Avelumab）
阿替利珠单抗（Atezolizumab）
在多种肿瘤中均获得良好的疗效，已被美国FDA批准用于黑色素瘤的治疗，在乳腺癌研究中也取得了一定成效。ⅠB期临床研究 （KEYNOTE-012）主要探索 帕博利珠单抗单药治疗「转移性」乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）的疗效，65/111例（58.5%）患者为PD-L1 ，32例患者乳腺癌免疫治疗，并接受帕博利珠单抗治疗。在27例可评估的患者中，1例达到完全缓解，5例患者病情稳定，客观缓解率为18.5%，中位总生存期为10.2个月，1年总生存率为41.1%。Ⅱ期临床研究（KEYNOTE-086）将接受 帕博利珠单抗单药治疗的「晚期三阴性」乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者分别纳入两个队列，该研究表明，队列B患者的客观缓解率为23.1%，明显高于队列A的5%。因此，该研究表明帕博利珠单抗在一线和PD-L1 的晚期TNBC患者中疗效最佳。Ⅰ期临床研究（JAVELIN）探索不同剂量阿维鲁单抗治疗实体瘤的疗效，其中入组患者中34.5%为三阴型乳腺癌患者，超过半数患者接受过三线及以上治疗。在136例已评估PD-L1的患者中，PD-L1≥10%及＜10%两组患者的客观缓解率分别为 33.3% 和2.4%。在44例已评估PD-L1的三阴性乳腺癌亚组中，PD-L1≥10%及＜10%两组患者的客观缓解率分别为 44.4% 和2.6%，可见无论在总人群还是在TNBC亚组，PD-L1 亚组效果更佳。目前有Ⅲ期临床研究正在进行，主要评估高危早期乳腺癌患者常规治疗后加用1年阿维鲁单抗的疗效（NCT02926196）。因此，综合来看，PD-1和PD-L1拮抗剂主要用于 PD-L1 的三阴型乳腺癌患者 疗效较好，对转移性乳腺癌患者而言，一线用药比二线及以上用药效果更佳。CTLA-4是一种免疫检查点受体，能消除免疫系统对自身组织的免疫耐受和解除对T淋巴细胞活化的抑制，进而发挥抗肿瘤的活性。
目前，研究较多的CTLA-4拮抗剂包括Tremelimumab和Ipilimumab 。
Vonderheide等在Ⅰ期临床试验中发现，Tremelimumab联合依西美坦 治疗26例ER /HER2-乳腺癌患者，其中11例病情稳定12周或更长，最佳客观缓解率为42%。研究发现CTLA-4信号通路成功阻断。安全性分析显示耐受性良好，主要不良反应包括腹泻和血清转氨酶升高。CTLA-4拮抗剂在乳腺癌治疗的研究尚不成熟，目前已有多个正在进行的临床研究探索「CTLA-4拮抗剂」联合化疗或PD-L1抗体治疗乳腺癌的疗效，期待这些研究的结果给广大乳腺癌患者带来更多治愈。免疫检查点抑制剂疗法有着让人意想不到的强大疗效，可以说是打开了肿瘤治疗新世界的大门，特别是对于晚期癌症及转移性肿瘤患者来说更是一个强大的福音。但其仍有令人烦恼的不良反应。针对癌症靶向免疫检查点的免疫疗法的迅速引入，导致了一种新的毒性，似乎具有自身免疫性或自身炎症的根源，被称为 免疫相关不良事件(irAEs)。最常见的 irAEs 包括 结肠炎、肝炎、肺炎、肾炎和内分泌疾病。而比较严重的偶尔会危及生命的并发症比较少见，这些不良反应可导致心肌或中枢神经系统血管炎。针对以上不良反应，通常使用 糖皮质激素 治疗，这些不良反应的发病率不是很高，死亡率更是极低，因此不用太过忧虑。相关研究显示，恢复抗pd-1的患者中，约有 40% 出现临床显著复发或明显的irAEs。虽然这些事件通常等级较低，并且可以通过标准的治疗算法进行管理，但也提示进行相关治疗时需要更加谨慎。很多患者对于乳腺癌疫苗的关注，大多源于2019年的一条“夺人眼球”的新闻
报道称美国佛罗里达州一位健身达人丽·默克在检查出乳腺癌 0 期后，参加了梅奥诊所的乳腺癌疫苗的临床试验。她接受了三次疫苗注射之后，并进行了手术切除，医生对手术切下的组织进行了活检，发现已没有肿瘤细胞存活。
其实，该疫苗尚属早期临床试验，主要目的是测试安全性，不能等同于治疗的成功 。
这也完全不是乳腺癌疫苗第一次大显身手，目前有很多乳腺癌疫苗的临床研究都在进行。
乳腺癌疫苗研究一览表（来源：2016 中国临床肿瘤学进展）
如在宾夕法尼亚大学进行的一项乳腺癌疫苗的临床试验，试验结果已经在 2017 年发表。在试验中，出现肿瘤消失的患者不是一两例，而是 12 例。当然，总共接受疫苗的0期乳腺癌患者有 42 名，所获得病理完全缓解（pCR）的比例，是 28.6%。需要注意的是，严格来说，宾大和梅奥诊所的乳腺癌疫苗，都属于 治疗型疫苗，也就是在已经检查出癌症之后使用，这与常说的预防性的疫苗（HPV 疫苗等）是完全不一样的。
现有乳腺癌疫苗靶向抗原主要有：HER-2、Muc1、Cancer-testis（CT）、CEA、hTERT等。
文献表明，CT抗原有倾向性表达于雌激素受体（ER）阴性的乳腺癌细胞上，并与乳腺癌进展相关。
一项Ⅲ期临床研究显示，以MUC1中STn抗原为靶向设计的 Theralop疫苗 联合内分泌治疗能延缓乳腺癌进展并延长生存。
两项Ⅱ期临床实验显示，通过Li-Key（某种四肽片段）修饰的AE37对HER-2低表达乳腺癌表现出高效杀灭能力，尤其在三阴性乳腺癌中获益明显，复发率相对减少60％。
因此，该研究结果提示，抗癌疫苗作为辅助手段预防癌症复发可能更有效。
实际上，抗癌疫苗的发展也面临着很多阻碍，如 难确定最理想疫苗靶点、疫苗在体内稳定性、疫苗对晚期乳腺癌治疗容易被耐受、靶向抗原变异 等，疫苗能否诱导长期抗肿瘤作用，以及获得持续的临床获益还未可知。
但要知道，曾经乳腺癌重磅药物赫赛汀的成功研发也历经波折，任何重大研究成果都不会一蹴而就，随着研究人员的一路“过关斩将”，很多问题都可能得到有效解决，我们依然可以心怀希望，乳腺癌疫苗的未来仍然值得期待！
三阴性乳腺癌因为其缺少性激素受体及HER-2，故无法从内分泌和分子靶向治疗中获益，这部分患者更迫切的需要寻求另一种有效的治疗方法。
有研究发现 PD-1/PD-L1 在三阴性乳腺癌中高度表达。另外，研究发现20%的三阴性乳腺癌患者表达 PD-L1 且高于其他乳腺癌患者，并且其表达水平与三阴性乳腺癌的恶性程度呈正相关，这给三阴性乳腺癌的免疫检查点阻滞治疗提供了理论和事实的依据。
目前，相关的临床试验正在进行，且已经取得了不错的临床效果。
三阴性乳腺癌的免疫检查点抑制剂疗法前途无量，在免疫治疗领域，希望能够发现这样的靶向治疗药物，提高三阴性乳腺癌的预后！希望能在不久的将来，成为继曲妥珠单抗之后，又一重大医学突破。
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