【转】9291耐药之后的绝处逢生

病情介绍
李某某，山东某县城人，生于1961年12月。身高；1.69米，体重59KG。于2013年3月份在单位体检中发现右肺肿物，2013年3月26号在山东大学齐鲁医院手术切除右肺上叶肿物后，病理检查结果为：高分化腺癌，中央型，累及但未侵透脏层胸膜，支气管断端未查见癌。肺门淋巴结3/3转移，纵膈淋巴结2/2转移，隆突下淋巴结0/6转移。平时患有二型糖尿病8年，口服二甲双胍、拜糖平，注射胰岛素控制血糖。
2013.4.12号开始，齐鲁医院化疗，用药：培美曲赛1g d1 顺铂40mg d2-4 共 6周期。每二十一天一次。期间，白细胞和血小板都正常。
2013年9月，在齐鲁医院进行肺部放疗，共25次。出院。医嘱：三个月后复查。
2013年11月，齐鲁医院复查，轻微脑转移 多发骨转移，住院化疗，用药：多西他赛120mg d4 奈达铂40mg d1--3 安维汀500mg d3化疗5周期。第二次白细胞开始降低，打增白针。医院化验指标抗原上升，未做第6周期的化疗。
2014年3月EGFR基因检测显示19号基因突变，18、20、21野生，开始口服正版易瑞沙一年。期间每月打一次伊班膦酸钠，抑制骨转移。直到现在也没间断。
2015年3月底，患者感觉腰疼加剧，头疼，头晕，遂就诊于山东省肿瘤医院，化疗，用药：吉西他滨1次，副作用大，血小板和白细胞都很低，换培美曲赛2次，检查恶化。停止赠易瑞沙。
2015年5月，第二次培美曲赛化疗完第四天，呕吐十多天，无法进食，视角重影，去北京医科院肿瘤医院就诊，检查CEA高达700多，患者身体状况极差，无法进行化疗，医生给予七天的正版特罗凯，让试试，遂进郓城县医院输甘露醇降颅内压，维持，两腿和脚开始麻、涨【直到现在】。当时CT显示小脑部多处病灶，医院宣布无治疗意义，几天后出院。
2015年6月，7粒正版特罗凯吃完后，患者感觉病情减轻，能下地活动，吃饭不再呕吐【吃饭没味感觉口苦】。由于家庭经济条件限制只能再吃印版特罗凯，3个月后，检查发现印版特罗凯耐药。
2015年9月，在郓城县诚信医院进行腰部两个部位放疗，各10次，共20次。期间一直服用印版特罗凯。
2015年10月份，特罗凯耐药后，服用9291原料药，同时进行全脑放疗25次。
2015年12月份，用药9291联合184原料药，直至2016年4月份。
2016年4月份，在郓城县诚信医院放疗左股骨头10次。白细胞降低。
2016年5、6、7这三个月每月检查CEA，从30多到50多，换成9291联合印版特罗凯十天后7月21号复查，CEA已经升到90多，CA125高达200多，估计9291联合184耐药，9291联合特罗凯无效。接下来的路不知道该如何走下去？现在头部感觉无异常，不咳嗽，呼吸正常，大、小便正常，睡眠正常。腰椎部活动时疲劳感，腿、脚无力、麻、涨走路受影响，食欲不佳。
2016.7
以上是我七月份无路可走时给各个北京上海大医院的专家教授发的病情介绍，上海的周教授建议化疗，需要进一步面诊，考虑各种因素，病人不愿意做化疗，随即放弃。北京李教授没说什么，我们便去了山东省肿瘤医院。


进入山东省肿瘤医院后，由于病人颈椎和肩膀疼痛，且是新转移灶，可以放疗，便先进行了15天的放疗。
期间医生给了两个方案

一是三种药物联合化疗

二是外周血基因检测。
此时，放疗的副作用已经折磨的病人不能久站久坐，无食欲，浑身乏力，便接受了基因检测这个方案。放疗完后回家等待结果。

9.1号基因检测结果出来后，我立即联系王博士，将结果发给他看，报告上显示的突变情况非常复杂，给了一个这个结果如下：

高分化肺腺癌，ctDNA样本检测到EGFR p.746_748del第19外显子非移码突变以及A750P突变，二者同步发生，丰度约为30%，对应EGFR TKIs；
但同时检测到T790M突变以及G796R突变，二者同步发生，丰度分别约为0.7%和0.6%，T790M突变为一代EGFR-TKIs常见获得性耐药突变，可引起细胞对一、二代TKI药物的耐药，但对三代TKIs（如AZD9291）可产生响应，G796R突变在细胞系实验中显示对Canertinib (CI-1033)，一种EGFR/ERBB2双抑制剂，有明显的耐药性，但对AZD9291等第3代TKIs的影响未知；
另外检测到EGFR L718Q突变，丰度约13%，临床实验报道L718Q突变为AZD9291的获得性耐药突变，可引起细胞对三代EGFR-TKIs的耐药，可以解释患者使用AZD9291出现进展；
但有细胞系研究报道携带EGFR 19del/L718Q突变的细胞对吉非替尼和阿法替尼保持敏感性，携带L858R/L718Q突变的细胞对吉非替尼和三代WZ4002联用有较好的响应率但患者同时检测到T790M，因此药物影响临床证据尚不充分；
此外还检测到EGFR基因 L718V 和 L792V突变，丰度分别约为8%和2%，但具体突变意义均不明确，对EGFR TKIs的影响亦未知；
DNMT3A Y623X截短突变，丰度约4%，可能参与肿瘤的发生发展；
TP53 G266E突变，丰度约5%，具体意义未知，对铂类等药物的影响未知；
检测到IDH1 W124X杂合种系截短突变，可能增加对化疗药物替莫唑胺的敏感性，但对遗传风险的影响未知。

虽然我不是专业人士，但近两年也学到了不少东西，里面最明显的突变：EGFR19号突变丰度约30%，我自己感觉外周血检测这个比例已经不低了，询问王博之后，他说你让病人试一下一代药，然后备上9291，我立马通知家里尚有的十几粒特罗凯先吃上，然后我同时购买了一个月的9291作为后备。

万万没想到的是，两天后家里打电话说病人头部感觉头痛减轻，已不用再吃止疼药，看来特罗凯起效了。王博的那篇从进化论角度考虑肺癌靶向治疗，在我家孩子他爷爷身上得到了验证。
实际上在这个过程中，我们也走了弯路，王博作为我的师兄，一开始就说间隔两个月，到最后我算了一下，从孩子爷爷停药到再度吃上特罗凯，差不多就是两个月的时间。

即使你不做基因检测，再次启用特罗凯也可能有效果（对于家庭经济情况不是太好的病人来说，这种方法不是没有道理的），我作为病人的儿媳妇，虽给家里提了建议，但最后他们听取了医院的建议，花了15000做了基因检测（可以买多少药啊这些钱）。