肿瘤异质性形成7个因素
原创 f10 闲谈 Immunology 2023-02-24 08:16 发表于上海
肿瘤异质性（ITH）是肿瘤发生发展过程中产生的生物学特点和基因改变，肿瘤发生和进展的标志，也是对多种治疗药物产生耐药的关键原因。在药物研发和临床治疗过程中需要全面深入了解ITH的形成机制，以进行精准的靶向治疗。
ITH的形成的原因大体上分为两类：
细胞自主因素
肿瘤起源细胞和肿瘤细胞特异性遗传的表观遗传改变是自主因素中最关键的两点。
1. 遗传因素
遗传ITH是功能相关ITH的重要来源，肿瘤细胞因在DNA修复过程中存在缺陷，会增加突变负担和染色体不稳定性，引起突变和拷贝数改变（SCNA）。虽然最终表型相同，但由于基因型存在一定差异，造成同样的治疗方式无法发挥预期效果。
复制应激会扰乱DNA修复途径，进一步增加遗传不稳性和ITH。
2. 表观遗传因素
表观遗传ITH是表型相关ITH的主要来源，常有组蛋白修饰、DNA甲基化同时发生。除突变外也会受外界因素影响而发生，特别是抗肿瘤药物的使用。
3. 转录因子（TF）
多种TF会协调促进肿瘤形成不同亚群，在转录组学、表观遗传学、组织病理学特征上均不相同。
肿瘤细胞常会在环境因素影响下处于应激状态，在Fosb、Jun、Fosab等物种间保守的TF网络调控下形成ITH，与耐药性的发生相关。
非细胞自主因素
生理状态下，正常的组织结构和细胞间信息交流能阻止肿瘤发生。
但在某些生理、病理条件下微环境发生改变，会通过多种因素造成肿瘤发生和ITH形成，因此每种肿瘤都有其特定的亚克隆型、基质细胞、微环境，共同决定了肿瘤的生长、进展、对治疗的反应。
4. 肿瘤微环境（TME）
原发肿瘤的TME具有高度异质性，其细胞成分复杂，包括组织驻留和远处被募集的各类细胞。这种异质性会随着肿瘤发生转移而进一步增加，会形成所谓空间异质性。多类细胞中，肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是促使异质性TME形成的关键。
TME影响表观遗传和非细胞自主因素，推动疾病进展过程中肿瘤改变。
5. 缺氧
实体瘤会因与血管的空间距离、转移灶之间距离的不同都能形成缺氧梯度，因不同细胞亚群对缺氧的适应能力有差距，表型也因此不同。
对缺氧程度适应性高的细胞拥有更强的可塑性，能够加速肿瘤发生，因而原发性缺氧与肿瘤具有更高的进展风险相关。
同时，缺氧还会诱导肿瘤细胞进入休眠状态，如乳腺癌细胞会因缺氧导致播散性肿瘤细胞（DTC）的NRF2（抗氧化）、DEC2（抑制增殖、抗凋亡）、p27（防止分裂，细胞周期调控）、TGF-β表达水平升高，通过休眠规避化疗。
6. 物理屏障
细胞外基质（ECM）的硬度增高会形成微环境中的物理屏障，能够在肿瘤内部创造不同生态位，从而驱动肿瘤亚克隆的选择。如高危神经母细胞瘤（HR-NB）中造成ECM硬度增加的玻连蛋白（VTN）表达升高，可能与HR-NB的9号染色体基因组变异相关。
7. 细胞间交流
不同解剖位置的肿瘤细胞和正常细胞之间的通过旁分泌交流回路也会促进ITH。
如乳腺癌的循环肿瘤细胞（CTC）与中性粒细胞共培养后，能够完全保留由血管细胞粘附分子-1（VCAM1）介导的细胞周期进程，拥有多种差异化的基因表达。
小结
对肿瘤异质性认知在不断深入有望执行更精确的肿瘤治疗，但在向人类临床转化过程中因动物模型不完善而未能产生实质性的影响。
而且若未拥有精准针对ITH的疗法，对ITH的测量也没有意义。这需要改进对ITH基质的理解、发现更合适的药物、设计更合理的联合疗法。不过前提都是改进临床前模型。
针对表观遗传相较于针对遗传更具可行性，以此作为联合治疗的基础会更有前景。
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沒姷铷餜👍
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2023-02-26 18:45:37 有用(0)
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轻舟已过万重山感谢分享
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2023-02-26 19:28:20 有用(0)
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2019 08 05
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2023-02-26 12:11:41 有用(0)
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