HER2(ERBB2)突变型非小细胞肺癌的治疗现状与展望

作者：徐菲 王燕

国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院

【摘要】自人表皮生长因子受体2（HER-2）变异被发现并确定为恶性肿瘤增殖驱动基因之后，靶向HER-2治疗在乳腺癌、胃癌领域中均取得了良好疗效。同属表皮生长因子受体（EGFR）家族成员的HER-2在非小细胞肺癌（ NSCLC）中也是一种肿瘤驱动基因。但迄今为止，无论是传统的靶向HER-2治疗还是靶向EGFR治疗，均未在NSCc中取得抗HER-2突变的理想疗效。 NSCLC中HER-2变异主要是发生于HER-2基因激酶区（绝大部分类型为HER-2基因第20号外显子非框移插入突变，少部分为激酶区其他外显子错义突变），而非ER-2基因拷贝数增加。这导致此类人群对传统的抗EGFR/HER-2小分子酪氨酸激酶抑制剂的疗效差。文章从HER-2的激活机制、分子亚型、临床病理特征和治疗现状入手，对HER-2突变型 NSCLC进行综述，探讨了抗HER-2治疗在目前肺癌治疗领域所面临的挑战与展望。

肺癌是目前世界上死亡率最高的肿瘤据统计，2015年我国新诊断肺癌患者达733300例，肺癌导致的死亡人数达610200例21。人表皮生长因子受体2（ human epidermal growth factor receptor2，HER-2）与表皮生长因子受体（ epidermal growth factor receptor，EGFR）同为EGFR家族成员，二者与经典突变、间变性淋巴瘤激酶（ anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因一样，同为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer， NSCLC）的增殖驱动基因3HER-2突变在乳腺癌和胃癌中为常见致病基因。

有研究显示，抗HER-2靶向联合化疗在晚期HER-2阳性乳腺癌、胃癌和胃食管交界癌中的疗效较单纯化疗疗效更优［4］。但在NSCLC中，传统的抗HER-2靶向治疗效果不佳。与乳腺癌、胃癌中常见的HER-2基因扩增、HER-2蛋白过表达不同［5-7 ］， HER-2在NSCLC中的改变主要以酪氨酸激酶区第20号外显子框内非移码插入突变（exon 20 inserion，ex20ins）为主［8］。有研究显示，传统化疗和抗HER-2单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinase inhibior，TKI）对HER-2突变型晚期NSCLC患者的疗效均不理想。目前，国际尚无针对HER-2突变型NSCIC的有效标准治疗推荐。随着高通量二代测序技术的普及和迅速发展， HER-2突变检测的阳性率提高，约占晚期NSCLC的1％～5％。针对HER-2基因突变型晚期NSCLC的有效治疗是目前肿瘤内科领域面临的一个难题。本文中，我们将从HER-2基因的激活机制、分子亚型、临床病理特征和HER-2治疗肺癌现状着手，阐述HER-2基因突变在目前NSCLC治疗领域所面临的挑战与展望。

一、HER-2致璃驱动活化机制与突变形式

EGFR家族为一组跨膜受体，包括ECFR/ERBB1，HER-2， ERBB3和ERBB4，正常情况下，EGFR与细胞外相应配体结合后，形成同源或异源二聚体，通过磷酸化酪氨酸残基进而与蛋白激酶结合，从而激活下游信号通路转导。ERBB1/ERBB1和ERBB4/ERBB4同源二聚体激酶活化能力较弱，ERBB3/ERBB3同源二聚体无激酶活化能力， HER-2不存在同源二聚体。HER-2与ERBB1/ERBB1的激酶活化方式不同，目前未发现可与HER-2直接作用的配体［9］， HER-2通过与EGFR家族的其他成员组成异源二聚体，其中HER-2/ERBB3异源二聚体激酶活性最高［10］，而后通过激活下游MEK-ERK-MAPK通路和P13K-AKT旁路进行信号传导［11-12］。

HER-2基因变异主要可分为基因扩增和酪氨酸激酶区突变。基因扩增可通过免疫组化（immunohistochemistry， IHC）测定肿瘤组织中HER-2蛋白的表达。IHC＋＋＋为HER-2阳性；1HC＋＋时，患者需采用双色原位免疫荧光杂交技术（fluorescence insitu hybridization， FISH）确证检测或通过酶联免疫吸附试验测定血清HER-2滴度。HER-2/CEP17比值＞2.0时， HER-2为阳性［13］。有研究显示，在IA-I A期NSCLC患者术后组织标本中，HER-2IHC＋＋＋患者占4％～5％141）， 1HC＋＋/＋＋＋者与阴性/＋者总生存时间差异无统计学意义，IHC＋患者的5年生存率更低［14，16］。在晚期 NSCLC患者中，IHC＋＋＋者仅占1.7％［17］。2004年，有学者通过全外显子测序在 NSCLC中首次发现HER-2基因酪氨酸激酶区突变，120例肺癌组织中，HER-2突变5例，其中1例为错义点突变（L755P），4例为非框移插入突变（3例为A775_G776insYVMA6，1例为S779P780 0insVGS），且与EGFR基因激酶区域突变体在结构上相似［6］。HER-2酪氨酸激酶区突变在 NSCLC中占4.2％，在肺腺癌亚型中占9.8％；携带HER-2酪氨酸激酶区突变者IHC未显示蛋白过表达［6］。 NSCLC中发现HER-2基因激酶区突变不能依赖于传统IHC或FISH检测，要靠更为精准的基因测序以发现更多的突变亚型。

肺癌HER-2突变在欧洲人中约占1％～4.2％［5-6,18-19］，亚洲人中约占1.1％～3.2％［20-23］。在 NSCLC患者中，HER-2突变以第20号外显子非框移插入突变最为多见，最常见的氨基酸序列亚型为A775_776insYVMA，约占83％［7,24-25］,也有报道常见插入亚型为G776 6delins VC[26]，此外常见的插入突变还有P780_y781insGSP8和g776 delinsLC等[27]。HER-2第20号外显子与EGFR第20号外显子在结构上非常相似，主要包括2个区域:a-C螺旋（C- helix，对应第770位谷氨酸至第774位甲硫氨酸残基，Glu770-Met774）和磷酸结合环（P-loop，对应第775位丙氨酸至第783位丝氨基酸残基，Ala775-Ser783）[28]。HER-2ex20ins转录翻译的结果是在α-C螺旋的C端插入氨基酸序列，空间构象上表现为a-C螺旋向药物结合袋方向移位，从而使a-C螺旋处于内向活性构象；另一方面，由于插入了氨基酸序列，磷酸结合环空间构象亦发生改变，后移进入药物结合袋；最终结果是酪氨酸激酶区药物结合袋产生明显空间位阻[28]，从而大部分常规TKI无法与药物结合袋结合，进而无法发挥抑制HER-2的作用。然而，与最常见的A775_G776insYVMA亚型比较，P780_Y781insGSP亚型中a-C螺旋空间构象处于活性构象的时相稍短，更易与TKI结合使之发挥疗效[29]。

 

除最常见的HER-2ex20ins外，部分患者可携带HER-2错义突变，常见的突变类型有第8号外显子S310F/Y突变（胞外区突变），第17号外显子V659E、G660D和R678Q突变（跨膜区突变），第19号外显子L755P/S和第20号外显子G776C、V777L突变（均为激酶区突变）等。有研究显示，错义突变与插入突变同样为HER-2的致癌驱动形式，均可活化HER-2激酶，促进下游细胞信号通路转导，从而促进肿瘤细胞增殖。其中，HER-2跨膜区点突变V659E和G660D对某些TKI（如阿法替尼）有较好治疗反应。

HER-2原发性突变一般不与其他驱动基因共存，但也有合并EGFR、ALK突变者。非原发性HER-2突变多见于TKI治疗后出现耐药时。部分EGFR敏感突变型 NSCLC患者使用EGFR-TKI耐药后出现HER-2蛋白高表达，应用曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗客观缓解率（ objective response rate，ORR）可达46％。使用抗ROS1靶向治疗耐药后出现HER-2蛋白高表达，应用克唑替尼联合阿法替尼可部分逆转耐药。应用奥希替尼治疗EGFRT790M突变耐药后，患者出现HER-2第16号外显子跳跃突变，在体外试验中应用阿法替尼联合奥希替尼同样有效。在 NSCLC临床治疗中，我们应把原发性与继发性HER-2基因突变区别对待。继发性HER-2改变，无论是HER-2基因扩增或点突变，目前看来属于对先前治疗的耐药机制之一。临床实践中，针对此类患者进行抗HER-2靶向联合治疗，可能会缓解肿瘤耐药。

 

二、HER-2突变型 NSCLC的临床病理特征

 

NSCLC HER-2突变更容易出现在女性、年龄＜65周岁、非吸烟人群中。病理形态主要为中-低分化腺癌，也包括鳞癌。回顾性研究显示，晚期 NSCLC HER-2阳性患者的中位总生存时间为19～23.4个月，早期 NSCLC HER-2阳性患者的总生存时间和无病生存时间均小于HER-2阴性者。Ⅳ期 NSCLC患者中脑转移患者占6％～37％，一项回顾性研究显示，98例 NSCLCHER-2突变型患者中，治疗前脑转移患者占19％，与其他突变肺癌脑转移患者占比相似；治疗后出现脑转移患者占比为28％，远高于其他突变人群治疗后出现脑转移的概率（EGFR突变为16％，KARS突变为8％）；共有近半数 NSCLC HER-2突变型患者发生了脑转移，而晚期 NSCLC总体上发生脑转移的患者约占25％。其原因可能与目前靶向HER-2治疗手段局限性有关，阿法替尼、来那替尼、达可替尼和曲妥珠单抗对HER-2突变的 NSCLC脑转移患者疗效欠佳，T-DM1治疗2例脑转移患者，颅内和颅外病灶均进展。新一代HER-2-TKI如 Poziotinib、吡咯替尼、 Mobocertinib（TAK-788）及抗体耦联药 Trastuzumab Deruxtecan（ds-820/a）暂无脑转移患者治疗疗效数据。

HER-2突变型 NSCLC患者亟需更有效的治疗策略，且未来新型靶向药物的研发需要更关注其透过血脑屏障的效力。

 

三、HER-2突变型 NSCLC的治疗现状

 

（一）化疗

 

目前，HER-2突变的晚期 NSCLC尚无标准疗法。一项回顾性研究纳入了101例HER-2ex20ins的 NSCLC患者，结果显示，一线含铂双药方案化疗ORR可达43.5％，中位无进展生存时间（progression free survival，PFS）为6个月；二线单药化疗的ORR和中位PFS分别为10％和4.3个月。我国的两项回顾性研究显示，HER-2突变型 NSCLC对一线含铂双药化疗应答率一致，两组研究分别纳入25例、32例HER-2突变晚期 NSCLC患者，接受培美曲塞联合铂类为基础的化疗作为一线治疗方案，ORR为36％～40.6％。含铂双药化疗在一线和二线治疗晚期HER-2突变 NSCLC患者的中位PFS分别为5.5和4.2个月，均优于以阿法替尼为代表的HER-2-TKI。目前，对于一线化疗是否联合抗血管生成药物尚无直接证据，法国一项真实世界研究纳入20例晚期HER-2突变型 NSCLC患者，接受一线含铂双药化疗联合贝伐珠单抗治疗患者的ORR为61.5％，PFS为6.7个月，二线多西他赛化疗的ORR和PFS分别为18.2％和4.9个月。

 

（二）靶向治疗

 

作为 NSCLC肿瘤驱动基因，针对HER-2的靶点治疗是目前药物研发的热点。靶向HER-2治疗包括单克隆抗体和小分子TKI。单克隆抗体通过模拟配体与HER-2受体胞外段结合，阻断二聚体的形成从而抑制下游通路激活，小分子TKI则与HER-2受体胞内酪氨酸激酶区结合，阻断下游细胞信号转导。

1.抗HER-2单克隆抗体及衍生物

（1）曲妥珠单抗:对HER-2免疫组化阳性的晚期 NSCLC患者，曲妥珠单抗联合吉西他滨和顺铂方案治疗后的ORR为36％～38％，与单纯化疗相比并未显著延长患者PFS；对于HER-2免疫组化＋＋＋者或FISH阳性者，其ORR可达83％，PFS达8.5个151曲妥珠单抗对治疗HER-2扩增突变及部月

分错义突变有效，但对HER-2ex20ins患者治疗无效。欧洲一项回顾性研究（EUHER22）显示，在使用单克隆抗体联合化疗治疗的58例hER-2ex20ins的 NSCLC患者中，ORR可达50.9％，PFS为4.8个月。但日本一项Ⅱ期临床研究纳入10例HER-2阳性 NSCLC者，后线单药曲妥珠单抗治疗ORR为0，疾病控制率（ disease control rate，DCR）为70％，PFS为5.2个月。目前，曲妥珠单抗联合化疗或联合TKI靶向治疗HER-2ex20ins的确切疗效还有待确定，尚无前瞻性大样本临床试验证实。

（2）单克隆抗体耦联药物:单克隆抗体衍生物一单克隆抗体耦联药 trastuzumab emtansine（T-DM1），是一种将曲妥珠单抗与抗微管细胞毒药物美坦辛耦联组成的抗体耦联制剂。临床前研究显示，T-DM1可抑制HER-2扩增突变的肺癌细胞株增殖。Ⅱ期临床试验显示，T-DM1在18例HER-2突变 NSCLC患者中的有效率为44％，其中11例为HER-2ex20ins；2例治疗前有脑转移的患者对T-DM1无应答，且脑部及躯体病灶的最佳疗效均为疾病进展。关于日本T-DM1的一项Ⅱ期临床试验得到了阴性结果，15例患者ORR为6.7％，PFS为2个月T-DM1目前尚未在中国大陆上市，现有数据表明，相对于化疗及其他TKI靶向治疗并未显出优势，T-M1入脑活性较差。

另一种单克隆抗体耦联药物 trastuzumab deruxtecan（DS-8201a）为HER-2单克隆抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂链接的新型第二代抗体耦联药物。后线治疗HER-2突变的晚期 NSCLC的I期临床试验中（NCTO2564900 ），DS-8201a的整体ORR为62.5％（5/8）5目前针对DS-8201a的Ⅱ期临床试验仍在进行中（NCT3505710 ），拟招募人群包括HER-2扩增（IHC＋＋/＋＋＋）、Her-2ex20ins及激酶区错义突变的 NSCLC患者。

（3）双靶向药物联合治疗:单克隆抗体药物联合TKI治疗晚期 NSCLC目前多以个案或病例系列形式报道。1例病例报告显示，抗HER-2双靶向治疗（拉帕替尼联合曲妥珠单抗）联合贝伐珠单抗对HER-2ex20ins的 NSCLC患者有效，但并无后续大样本队列人群验证，无法知晓其疗效究竟与HER-2双靶向治疗有关，还是与抗血管生成治疗有关。另外， Poziotinib与T-DM1的联合治疗，在小鼠人源化肿瘤模型中的效果为完全缓解，在基因工程改造后的小鼠模型中肿瘤缩小了47％。抗HER-2的TKI联合抗HER-2单克隆抗体，可能为一种高效且有潜力的抗HER-2治疗方案。目前，双靶向药物联合目前尚无临床试验数据报道，双靶向抗HER-2治疗的药物安全性也是必须考虑的环节。

2.抗HER-2 TKI

（1）阿法替尼:2016年美国国立综合癌症网络指南中，将阿法替尼和曲妥珠单抗一起作为2B级推荐应用于HER-2突变晚期 NSCLC患者。 NICHE研究探索了阿法替尼治疗HER-2ex20ins型晚期 NSCLC患者的疗效，该研究实际纳入13例患者，ORR为0，试验未达到研究终点而提早终止，其12周DCR为53.8％，PFS为3.7个月，总生存时间（overall survival，OS）为13.1个月。欧洲一项多中心回顾性研究显示，阿法替尼治疗HER-2突变肺癌的ORR为13％，DCR为70％，中位PFS为6个月，OS约为24个月；在3例有效患者中，其中2例既往接受HER-2单克隆抗体治疗后进展，这说明阿法替尼在单克隆抗体治疗失败后还可能对HER-2突变肺癌有效。尽管整体疗效不高，阿法替尼对某些突变亚型可能有疗效。小样本回顾性研究显示，阿法替尼单药治疗P780_Y781insGSP亚型中位PFS和OS分别为10.0和19.7个月，而其他亚型为3.3和7.0个月。另一项研究显示，P780_Y781insGSP亚型或G776delinsVC亚型应用阿法替尼治疗的ORR为40.0％，PFS可达7.6个月。但也有研究显示，阿法替尼治疗整体HER-2突变肺癌人群的ORR为19％，DCR为69％；其中，A775_G776insYVMA6亚型ORR可达33.0％，DCR可达100.0％，治疗起始至失败时间为9.6个月。此外，阿法替尼对某些HER-2跨膜区点突变如V659E、G660D有较好疗效.

（2）Poziotinib: Poziotinib是新型共价不可逆性结合的EGFR/HER-2双靶点抑制剂。体外试验表明， Poziotinib在hER-2ex20ins细胞株中较厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、达可替尼、来那替尼和奥希替尼显示出更强的生长抑制作用，其半抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC值）仅为1.9nM。在A775_G776insYVMA6亚型细胞株中， Poziotinib展示出较其他TKI更好的疗效。Poziotinib对于HER-2第19号外显子L755P错义突变和HER-2ex20ins有较好抑制活性，但对于HER-2第21号外显子突变，其IC值与其他TKI无显著差异，其原因可能与HER-2不同突变类型诱导α-C螺旋区空间构象变化不同有关。相较于V777L错义突变，A775_G7766ins YVMA亚型在空间构象上使得药物结合袋变窄，引起更加明显的空间位阻，从而降低了与传统TKI共价结合的能力；而L755P突变则是由于L800残基突入了具体活性构象的结合袋从而导致结合袋空间变小；恰好 Poziotinib的较小药物分子末端基团可以特异性结合此特殊的空间结

其中，A775_G776insYVMA6亚型ORR可达33.0％，DCR可达100.0％，治疗起始至失败时间为9.6个月。此外，阿法替尼对某些HER-2跨膜区点突变如V659E、G660D有较好疗效.

（2）Poziotinib: Poziotinib是新型共价不可逆性结合的EGFR/HER-2双靶点抑制剂。体外试验表明， Poziotinib在hER-2ex20ins细胞株中较厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、达可替尼、来那替尼和奥希替尼显示出更强的生长抑制作用，其半抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC值）仅为1.9nM。在A775_G776insYVMA6亚型细胞株中， Poziotinib展示出较其他TKI更好的疗效。Poziotinib对于HER-2第19号外显子L755P错义突变和HER-2ex20ins有较好抑制活性，但对于HER-2第21号外显子突变，其IC值与其他TKI无显著差异，其原因可能与HER-2不同突变类型诱导α-C螺旋区空间构象变化不同有关。相较于V777L错义突变，A775_G7766ins YVMA亚型在空间构象上使得药物结合袋变窄，引起更加明显的空间位阻，从而降低了与传统TKI共价结合的能力；而L755P突变则是由于L800残基突入了具体活性构象的结合袋从而导致结合袋空间变小；恰好 Poziotinib的较小药物分子末端基团可以特异性结合此特殊的空间结

其中，A775_G776insYVMA6亚型ORR可达33.0％，DCR可达100.0％，治疗起始至失败时间为9.6个月。此外，阿法替尼对某些HER-2跨膜区点突变如V659E、G660D有较好疗效.

（2）Poziotinib: Poziotinib是新型共价不可逆性结合的EGFR/HER-2双靶点抑制剂。体外试验表明， Poziotinib在hER-2ex20ins细胞株中较厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、达可替尼、来那替尼和奥希替尼显示出更强的生长抑制作用，其半抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC值）仅为1.9nM。在A775_G776insYVMA6亚型细胞株中， Poziotinib展示出较其他TKI更好的疗效。Poziotinib对于HER-2第19号外显子L755P错义突变和HER-2ex20ins有较好抑制活性，但对于HER-2第21号外显子突变，其IC值与其他TKI无显著差异，其原因可能与HER-2不同突变类型诱导α-C螺旋区空间构象变化不同有关。相较于V777L错义突变，A775_G7766ins YVMA亚型在空间构象上使得药物结合袋变窄，引起更加明显的空间位阻，从而降低了与传统TKI共价结合的能力；而L755P突变则是由于L800残基突入了具体活性构象的结合袋从而导致结合袋空间变小；恰好 Poziotinib的较小药物分子末端基团可以特异性结合此特殊的空间结构，单中心Ⅱ期临床试验（NCT03066206）显示，早期入组的12例HER-2ex20ins的肺癌患者，接受 Poziotinib治疗ORR为42.0％，DCR为83.0％，中位PFS为5.6个月。但遗憾的是，后续多中心Ⅱ期临床试验 ZENITH220（NCT03318939）中的第一队列纳入115例 EGFR ex20ins患者，ORR仅为14.8％，疗效未能达到主要终点。目前已停止了全球 Poziotinib的临床研究入组计划，此药物前途未ト。

（3）吡咯替尼:吡咯替尼是我国自主研发的抗EGFR/HER-2/ERBB4不可逆TKI。与阿法替尼和T-DM1相比，吡咯替尼对HER-2突变型 NSCLC细胞具有更强的抑制作用。一项单臂、Ⅱ期临床试验纳入60例ⅢB或Ⅳ期HER-2ex20ins型 NSCLC患者，二线以上应用吡咯替尼单药，ORR为31.7％，中位PFS为6.8个月，药物安全性可接受，发生3级及以上不良事件17例，主要不良事件为腹泻。

（4）Mobocertinib（TAK-788）: Mobocertinib（TAK-788）作为另一种新型共价不可逆性结合的EGFRHER-2双靶点抑制剂，体外细胞研究显示，其可抑制HER-2ex20ins型 NSCLC细胞活性。正在进行中的 Mobocertinib治疗EGFR/HER-2 ex20ins肺癌的I～Ⅱ期临床试验（NCT2716116 ）显示，在可评估疗效的28例 EGFR ex20ins患者中，ORR为43％，该试验中纳入的HER-2突变 NSCLC患者仅为5例，其有1例疗效初步评定为部分缓解，但疗效有待最终确认。安全性方面，治疗相关不良反应与其他EGFR-TKI一样，主要为腹泻、皮疹和恶心等，总体药物安全性临床可控。

（5）其他抗HER-2 TKI:达可替尼和来那替尼均为不可逆性EGFR/HER-2/ERBB4激酶抑制剂。细胞实验证实，达可替尼或来那替尼对HER-2ex20ins不同亚型细胞株均有抑制作用。但在临床试验中这些药物疗效并不理想。达可替尼的Ⅱ期临床试验（NCT00818441）纳入了30例HER-2突变的晚期 NSCLC患者，HER-2ex20ins25例，HER-2扩增4例，V777L错义突变1例，在26例HER-2ex20ins和错义突变患者中达可替尼ORR仅为12.0％（3/26），其余4例HER-2扩增患者中均未见到肿瘤治疗反应，且达可替尼治疗HER-2ex20ins、错义突变患者的中位OS仅为9.0个月。来那替尼的 SUMMIT篮子试验中纳入的26例HER-2突 NSCLC变患者中，仅1例L755S错义点突变的患者肿瘤达到部分缓解，其余HER-2ex20ins患者均未见到治疗反应，ORR仅为3.8％（1/26），中位PFS为5.5个月。

拉帕替尼作为另一种EGFR/HER-2抑制剂，可与EGFR/HER-2激酶区结合，阻止下游EGFR信号通路转导和HER-2蛋白过表达。拉帕替尼联合培美曲塞作为晚期 NSCLC二线治疗的I期临床试验显示有效率为22.2％，与培美曲塞单药疗效相似。欧洲回顾性EUHER22队列分析显示，拉帕替尼治疗5例HER-2ex20ins肺癌患者，无一例有效。 HeCOG Ⅱ期临床研究显示，拉帕替尼联合全脑放疗治疗60例合并脑转移的HER-2突变型 NSCLC患者，中位OS为4.2个月，疾病进展时间为2.8个月。目前结合已有数据看来，拉帕替尼治疗HER-2突变型 NSCLC疗效欠佳。

鉴于第2代不可逆性EGFR/HER-2抑制剂如达可替尼、阿法替尼、来那替尼和拉帕替尼等小分子TKI治疗HER-2突变型 NSCLC均缺乏疗效，有学者设想第3代EGFR-TKI奥希替尼在有效抑制EGFR与ERBB4的同时，考虑其可能对EGFR的同源基因HER-2突变也会表现出抑制活性。奥希替尼单药虽然对HER-2扩增有抑制作用，但是对HER-2ex20ins（A775_776insYVMA6）无效，奥希替尼联合BET基因抑制剂JQ1表现出了对HER-2ex20ins明显的抑制活性。此基础研究也为奥希替尼单药或联合表观遗传学修复药物治疗HER-2ex20ins型 NSCLC提供了一种新的治疗参考模式。

目前，一些抗HER-2药物在临床前试验中取得不错的结果，相关临床试验正在进行中。如 Tarloxotinib（一种仅在乏氧条件下激活释放的泛EGFR家族不可逆性抑制剂）对多种HER-2ex20ins及继发性HER-2耐药突变C805S均有明显抑制作用，其IC值低于阿法替尼和奥希替尼。针对 Tarloxotinib治疗HER-2突变肺癌的Ⅱ期国际临床试验（NCT03805841）正在进行中。另外，目前尚未命名的一类化合物（简称为 Compound 1a）。与第2代EGFR-TKI阿法替尼、达可替尼和Pozioinib相比， Compound 1a在体外HER-2突变的Ba/F3细胞株中显示出了对HER-2ex20ins明显的抑制活性。但是，由于 Compound 1a口服生物利用度低、半衰期短，机体清除率高，自身的药代动力学不佳，限制了其在人体中的进一步应用。CLN-081（TAS6417）作为一种全EGFR突变抑制剂，体外试验中对 EGFR ex220ins细胞株显示出较 Poziotinib更好的抑制作用，而在体内试验中，小鼠耐受性优于 Poziotinib。早期临床试验正在开展中，期待后续在HER-2ex20ins中开展试验。DZD9008的临床前试验显示，该药对EGFR或HER-2ex20ins有较高选择性，目前早期临床试验（NCT03974022）亦在进行中。

（三）免疫检查点抑制剂

 Immunotarget研究回顾性总结了551例不同驱动基因阳性的 NSCLC患者接受单药免疫检查点抑制剂治疗的疗效，HER-2阳性29例，其ORR为7.0％，PFS为2.5个月，远低于Kras阳性患者的ORR（26％），然而，在整体驱动基因阳性患者中，其中位PFS也只为2.8个月。HER-2ex20ins相较于 EGFR ex20ins，接受免疫检查点抑制剂的疗效更低，ORR分别为6.25％和25.0％，中位PFS分别为1.8和2.9个月。有研究显示，在I～ⅢA期 NSCLC中，肿瘤细胞程序性死亡受体配体1（ programmed cell death-Ligand 1，PD-L1）表达量与HER-2突变呈负相关。在晚期 NSCLC患者中，6例HER-2突变者接受免疫检查点抑制剂治疗，4例插入突变中，2例最佳疗效肿瘤进展，2例最佳疗效疾病稳定，还有2例携带G881E突变者最好疗效均为疾病进展。1例携带HER-2第20号外显子YVMA插入突变患者后线使用纳武利尤单抗后，PET-CT显示代谢性完全缓解。

四、小结

晚期 NSCLC患者中，HER-2突变以第20号外显子插入突变为主，多发生在腺癌、女性和非吸烟人群中。晚期 NSCLC推荐基因测序方法检测HER-2突变，且应根据突变位点区分突变亚型。HER-2突变晚期 NSCLC预后较差，目前尚无高质量循证医学证据支持靶向疗法，一线治疗仍为传统化疗，后线可考虑参加临床试验。然而，临床试验远不能满足广大HER-2突变肺癌患者治疗需求，且脑转移控制十分不理想。可以看到希望的是，针对HER-2突变的靶向药物已取得了一定疗效，吡咯替尼、Mobocertinib（tak-788）等新型小分子TKI的出现给HER-2突变 NSCLC患者提供新的治疗希望。曲妥珠单抗、T-dM1和DS-8201a等单克隆抗体及衍生物在HER-2突变肺癌患者中疗效亦值得期待。免疫治疗效果不佳的机制、联合治疗模式的探索和HER-2阳性 NSCLC脑转移人群的有效治疗策略有待更深入的基础和临床研究。目前，抗HER-2突变靶向药物穿透血脑屏障能力较弱，未来新药研发应更多关注其入脑能力。抗HER-2靶向治疗后的耐药机制及新一代高效低毒的抗HER-2靶向治疗药物也应该是未来肿瘤内科学者、药物合成专家的研究重点，以期共同为HER-2突变型 NSCLC患者的长期生存而努力。