滴血验癌？谈谈液体活检在乳腺癌中的应用

织活检，液体活检采用高通量测序、PCR等手段,对检出极微量的肿瘤来织局部区域，不能反应肿瘤的动态变化。外周血ctDNA突变类型的变化，可能是实时检测肿瘤药物耐药的一种有-效方法。

液体活检的对象是生物体液中的各种组分，包括游离的循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体（exosomes）、蛋白质和RNA等。

在癌症转移前尽早做出诊断，是未来降低癌症死亡率的的关键之一。

就传统的癌症标志物而言，普遍的问题是特异性。对于之前探索的大多数生物标志物，正常细胞也会产生，因此并不是肿瘤细胞所独有的。

有两种肿瘤特殊的标记物：

• 循环肿瘤细胞（CTC）是从肿瘤上脱落的活细胞，可能代表了转移的种子；

• 循环肿瘤DNA（ctDNA）则是来自死细胞的遗传物质，通常以DNA短片段的形式存在。

这也就是癌症液体活检的特殊标志。

关于乳腺癌ctDNA的研究，可以追溯到1977年，人们发现乳腺癌患者的血液中游离DNA水平显著上升，通过放射免疫检测法他们检测到这些游离DNA范围在0~2 000 ng/mL间波动。

此后，大量乳腺癌的ctDNA临床应用的文献被报-道，这些应用主要集中在ctDNA与肿瘤负荷监测、药物疗效预测、复发转移风-险评估、早期诊断及预后分析等方面。

临床实践中，一般通过影像、蛋白质类生物标志物(CEA、CA15-3和CA-125)来监测肿瘤负-荷。而影像学检查有时难以区分肿瘤轻微的变化，肿瘤标志物(如CA15-3)监测虽便捷，但前期研究表明其敏感性仅为60%~70%。

ctDNA因其特有的优势，有望成为监测肿瘤负荷的特异性标志物。ctDNA浓度、完整性的检测均能够间接反映肿瘤负荷：

• 对于晚期乳腺癌通过动态监测这些指标，能够早于影像检查判断疾病进展，为患者及时调整治疗方案创造机-会；

• 对于早期乳腺癌患者通过检测这些指标能够协助临床诊断，提供更为全面的诊断信息，为治疗方案的制定提供补充信-息。

乳腺癌治疗已经进入分子分型指导下的个体化治疗的时代，通过检测一些指标能很好地预测患者对某些治疗的反应，这些指标包括：激素受体状况、HER-2基因扩增、Ki-67基因表达等。

但这些预测指标现行的检测重复性较差，无法动态监测肿瘤治疗过程中的变化，而ctDNA的检测因能特异性地反应肿瘤基因组状况，并且无需通过组织活检，在肿瘤疗效预测方面（特别是预测耐药）具有潜在应用前景。

目前认为，晚期乳腺癌是不可治愈的，原因可能与临床诊断滞后相关。因此寻找早期、特异的指标检测微小转移灶，预测复发转移风-险对于治愈肿瘤十分重要。既能通过治疗提早干预临床转移灶的出现，又能避免部分术后治愈的患者接受过度的辅助治疗。

一系列的研究结-果表明，ctDNA检测技术监测复发转移可-能较影像、癌标等传统手段更为特异，敏感。