分享一篇文章：禁食与化疗

几十年来，人们已经知道慢性卡路里限制可以预防或延缓癌症的生长，但它的减肥效果以及与化疗相结合的潜在问题阻碍了它的临床应用。基于发现模型organismsthat短期饥饿(STS或禁食)导致细胞快速切换到保护模式,我们描述一个fasting-based干预导致显著的葡萄糖水平的变化,IGF-I和许多其他蛋白质和分子,能够保护哺乳动物细胞和老鼠从各种毒素,包括化疗。由于致癌基因阻止细胞转换到这种抗应激模式，饥饿48小时或更长时间可保护正常酵母和哺乳动物细胞和小鼠，但不保护癌细胞免受化疗，我们称之为差异抗应激(DSR)效应。在最近的一篇文章中，10名结合化疗禁食的患者报告说，禁食不仅是可行和安全的，而且还能减少各种各样的副作用，同时伴有明显正常和可能增强的化疗疗效。这些数据与在动物身上观察到的显著结果一起，为人类应用这一基本的生物老年学发现提供了初步的证据，特别是对接受化疗的晚期患者。在这里，我们简要讨论禁食和癌症治疗的基础、临床前和临床研究。

经过几十年的缓慢进展，在确定有效的治疗范围广泛的恶性肿瘤，癌症治疗现在转向个性化治疗的基础上，部分药物基因组学。相比之下，衰老研究正朝着相反的方向前进，通过寻找常见的方法来预防、延缓和治疗一系列与年龄有关的疾病，其基础是调节从酵母到哺乳动物的遗传途径。事实上，这可能是一个坚实的进化和比较生物学基础，这使得生物老年学家的这一雄心勃勃的目标成为现实，或者至少是一个有希望的目标。另一方面，生物老年医学的进展被许多临床医生视为太基础和远远不能转化应用。在大多数情况下，尚不清楚衰老研究将如何转化为FDA批准的药物或治疗方法，这些药物或治疗方法的效果将优于现有或正在开发的药物或治疗方法。例如，长期减少20-30%的卡路里摄取量(饮食限制，DR)，我们和我们之前的许多人已经证明在延长模型生物的寿命方面是有效的，这将如何使人类活得更久或更健康，目前还不清楚。1 - 3此外,尽管长期博士在monkeys4减少癌症和心血管疾病确诊并有效预防肥胖、2型糖尿病、炎症、高血压和动脉粥样硬化的早期结果在人类研究中,5个不大可能采取更极端的和有效的版本,甚至是一小部分的人口。例如，每天减少20 - 40%的热量摄入被证明可以有效地延缓小鼠的癌症生长，但由于多种原因，这一方法在癌症治疗中并不可行:博士(1)的影响,慢性患者临床上明显的肿瘤预计将推迟但不停止disease6-8这延迟的恶化可能只发生部分恶性肿瘤,9(2)虽然减肥和恶病质的早期治疗比通常想象的更普遍,10 - 12∼15%损失的BMI和∼30%脂肪的长期损失引起的中度(20%)热量restriction13可以容忍只有很小一部分的癌症患者(3)由于这一长期限制伴随着啮齿动物的伤口愈合延迟和免疫功能损伤，1,14,15，尚不清楚它会给接受治疗的癌症患者带来什么风险。16我们的安全域的研究,引发了我们的基本发现酵母细胞转向保护他们免受各种毒素,水开始来解决这些问题,但也试图达到更有效的治疗效果比通过DR.17 18因为starvation-induced保护可以增加许多褶皱当结合调制pro-aging途径,因为它是原则上被任何致癌基因的表达,它有可能提供一种方法，使普通化疗能够选择性地杀死癌细胞，而不受癌症类型的影响。19-21哺乳动物的DSR实验也是基于我们的假设，即从酵母到哺乳动物的抗逆性和衰老调节通路是保守的。

我们发现，禁食48小时或更长的时间，或在体外模拟禁食的饥饿条件下，可以保护小鼠和/或正常细胞，但不能保护癌细胞不受各种化疗药物和其他有害物质的影响。21这种作用被证明部分取决于循环中IGF-I和葡萄糖水平的降低。21,22虽然正常细胞和癌细胞中细胞分裂的差异调节可能有助于DSR，但DSR的大部分依赖于保护系统，即使在未分裂的细胞中，这些保护系统通常也维持在非活性或低活性状态。事实上，在无分裂酵母菌和小鼠中，葡萄糖或IGF-I信号的缺乏(与饥饿后观察到的情况相吻合)促进了对阿霉素(一种专门针对心脏肌肉细胞的化疗药物)的耐药性

正如预期的那样,许多临床医生持怀疑态度的假设癌症治疗可以改善而不是一个“神奇的子弹”,但“不那么神奇域盾”所强调的莱奥纳多·萨尔茨,纪念斯隆-凯特琳癌症中心肿瘤学家的:“我热衷于参加我的病人在审判他们要求不要吃2.5天?不。“然而，10位肿瘤学家允许他们的患者在化疗前48-140小时和化疗后5-56小时只喝水的情况下快速化疗，这些患者的恶性肿瘤范围从II期乳腺癌到IV期食管癌、前列腺癌和肺癌。”6例患者接受了化疗，24小时禁食，在禁食期间疲劳、虚弱和胃肠道副作用均有所减轻(图1)。化疗前经常禁食的一组患者也报告了许多附加副作用减少的趋势。27在那些癌症进展被评估的患者中，化疗是有效的，在某些情况下是非常有效的。由V-Foundation for Cancer Research赞助的一项临床试验，旨在测试24小时禁食与化疗联合的安全性和有效性，目前正处于安全阶段。因为它最初仅限于膀胱癌患者，所以临床试验进展缓慢。然而，它最近扩大到包括接受铂类化疗的患者(乳腺癌、卵巢癌、肺癌)，预计将加快这一进程。关于3-4天禁食对化疗依赖的副作用和可能的治疗指标的影响的结论性结果，预计在几年内不会出现。即使一个更温和的效果比1000倍差动保护对氧化应激和化疗中观察到正常和类似癌症在人类实现了酵母细胞,这种方法可能会导致许多转移性癌症患者长期生存,尤其是那些没有掌握多药耐药性的恶性细胞。

由于没有正常饮食的对照组，我们还不能确定患者禁食后化疗副作用是减少了还是减轻了。然而，我们发现初步证据表明，与24小时相比，禁食72小时的受试者在暴露于化疗后，宿主白细胞的dna损伤明显减轻。这是我们假设禁食不仅可以降低对正常组织的毒性，而且可以提高癌症治疗效果的一种机制:通过减少造血前体的损伤和促进造血干细胞依赖的再生[26,27]，血细胞计数可能会维持在较高的水平，这将使患者能够按时接受全剂量的化疗。彗星试验结果显示，外周血单个核细胞的DNA损伤减少(图3)，如果宿主组织，如造血前体细胞得到保护和再生，则可转化为临床益处。我们在研究人群中的发现反映了我们在老鼠身上观察到的情况。我们之前报道的初步证据表明，与禁食24小时的患者相比，禁食72小时的患者在重复化疗周期后淋巴细胞计数的减少较少[26,27]。现在，我们提出了更多的证据来防止骨髓抑制(表3)，在48和72小时的禁食组中，出现3级或4级中性粒细胞减少症的患者减少了，同时1级和2级血小板减少症的发生率也降低了。当然，这被不同的化疗方案所混淆，特别是在24小时组(4/6)中吉西他滨/顺铂比48和72小时组(分别为1/7和2/7)更多。此外，在第一个化疗周期中，患者并不总是登记参加临床试验，因此在抽血时个体经历的周期数并不一致。尽管如此，这一趋势是有利的，考虑到48小时和72小时禁食组中含有较多含紫杉醇的治疗方案，这两组患者的神经病发病率较低尤其令人感兴趣。本试验正在进行的随机II期部分的其他数据将提供直接的比较数据，以评估STS是否确实能保护癌症患者免受化疗毒性。

他们发现，当正常细胞进入类似冬眠的状态时，缺乏营养的癌细胞试图产生新的蛋白质，并采取措施保持生长和分裂。

根据Longo的说法，其结果是“一连串的事件”，导致破坏性的自由基分子的产生，这些自由基分子破坏了癌细胞自身的DNA，并导致了癌细胞的毁灭。

Longo说:

“细胞实际上是在进行细胞自杀。我们看到的是，癌细胞试图弥补禁食后血液中缺失的所有这些东西。它可能试图取代它们，但它做不到。”

这项研究支持了Longo团队在2008年发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)上的一项研究。

在那项研究中，研究人员证明禁食可以保护正常细胞不受化疗的影响，尽管他们无法解决对癌细胞的影响。此外，该研究只关注单一化疗药物和癌症。

然而，新的研究表明，禁食不能保护癌细胞，尽管它使癌细胞更脆弱，Longo称之为“差异应激敏化”的效果。

朗格对癌症和禁食的兴趣源于多年来对禁食对酵母和其他有机体的有益影响的研究。15年前，Longo证明了饥饿的酵母细胞在等待营养时进入了一种抗应激模式。

Longo说:“相比之下，癌细胞的突变是有代价的，比如对不同环境的适应能力的丧失。例如，他发现经过基因改造的酵母镜像癌细胞对多种毒素变得相当敏感。

Longo解释道:

“战胜癌细胞的一种方法可能不是试图找到专门杀死癌细胞的药物，而是通过制造只有正常细胞才能快速反应的极端环境来混淆癌细胞，比如禁食。”

我们发现，禁食48小时或更长的时间，或在体外模拟禁食的饥饿条件下，可以保护小鼠和/或正常细胞，但不能保护癌细胞不受各种化疗药物和其他有害物质的影响。21这种作用被证明部分取决于循环中IGF-I和葡萄糖水平的降低。21,22虽然正常细胞和癌细胞中细胞分裂的差异调节可能有助于DSR，但DSR的大部分依赖于保护系统，即使在未分裂的细胞中，这些保护系统通常也维持在非活性或低活性状态。事实上，在无分裂酵母菌和小鼠中，葡萄糖或IGF-I信号的缺乏(与饥饿后观察到的情况相吻合)促进了对阿霉素(一种专门针对心脏肌肉细胞的化疗药物)的耐药性

正如预期的那样,许多临床医生持怀疑态度的假设癌症治疗可以改善而不是一个“神奇的子弹”,但“不那么神奇域盾”所强调的莱奥纳多·萨尔茨,纪念斯隆-凯特琳癌症中心肿瘤学家的:“我热衷于参加我的病人在审判他们要求不要吃2.5天?不。“然而，10位肿瘤学家允许他们的患者在化疗前48-140小时和化疗后5-56小时只喝水的情况下快速化疗，这些患者的恶性肿瘤范围从II期乳腺癌到IV期

食管癌、前列腺癌和肺癌。”6例患者接受了化疗，无论是否禁食，在禁食期间疲劳、虚弱和胃肠道副作用均有所减轻(图1)。化疗前经常禁食的一组患者也报告了许多附加副作用减少的趋势。27在那些癌症进展被评估的患者中，化疗是有效的，在某些情况下是非常有效的。由V-Foundation for Cancer Research赞助的一项临床试验，旨在测试24小时禁食与化疗联合的安全性和有效性，目前正处于安全阶段。因为它最初仅限于膀胱癌患者，所以临床试验进展缓慢。然而，它最近扩大到包括接受铂类化疗的患者(乳腺癌、卵巢癌、肺癌)，预计将加快这一进程。关于3-4天禁食对化疗依赖的副作用和可能的治疗指标的影响的结论性结果，预计在几年内不会出现。即使一个更温和的效果比1000倍差动保护对氧化应激和化疗中观察到正常和类似癌症在人类实现了酵母细胞,这种方法可能会导致许多转移性癌症患者长期生存,尤其是那些没有掌握多药耐药性的恶性细胞。