乳腺癌的“种子”与“土壤”：癌症干细胞如何在微环境中“借势生长”并逃逸治疗

小五

来源:觅健 2026-04-17 09:01:01

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关键词：化疗复发布加替尼靶向治疗放疗

高分综述 | 乳腺癌的“种子”与“土壤”：癌症干细胞如何在微环境中“借势生长”并逃逸治疗

原创

李自涛医生

涛涛医道行

2026年2月17日 06:04

青海

乳腺癌之所以难以根治、容易复发，核心问题或许并不在于肿瘤本身的大小，而在于其内部存在着一类“狡猾”的细胞——乳腺癌干细胞（BCSC）。它们像野草一样，即使地上部分被清除干净，地下根系依然存活，待条件适宜便重新生长。这篇综述系统梳理了BCSC的“身份密码”（如CD44、ALDH1等标志物）及其与肿瘤微环境（TME）之间复杂的“共谋关系”。研究发现，BCSC不仅自身具备强大的自我更新和分化能力，还能借助微环境中的成纤维细胞、免疫细胞和细胞因子，构建一个“避风港”，从而抵御化疗、放疗甚至免疫攻击。更重要的是，BCSC具有高度可塑性，可在上皮样和间质样状态间切换，既能“潜伏”静息，又能“激活”转移。本文从信号通路（Wnt、Notch、Hedgehog等）到表观调控，从代谢重编程到免疫逃逸，层层剥茧，揭示了BCSC如何在治疗压力下“借势生长”，并为靶向治疗提供了新的干预靶点与策略。参考文献：DOI: 10.1016/j.drup.2025.101315一、综述背景乳腺癌是一种高度侵袭性、易转移且易复发的恶性肿瘤，是全球女性中最常见的肿瘤之一，发病率和死亡率长期居高不下。乳腺癌在临床表现、病理特征及分子亚型方面呈现显著异质性，给有效诊断与治疗策略的制定带来重大挑战。根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER2）状态的不同，分子分型将乳腺癌分为四种主要亚型：Luminal A 型（ER+/PR+、HER2−）、Luminal B 型［ER+/PR+、HER2+或Ki67（增殖标志蛋白Ki-67）高表达］、HER2富集型（ER−/PR−/HER2+）以及三阴性乳腺癌（TNBC，ER−/PR−/HER2−）。越来越多的研究表明，乳腺肿瘤由来源于一类具有干细胞样特性的肿瘤细胞亚群构成，该亚群通常称为肿瘤起始细胞或癌症干细胞（CSCs）。这类细胞具有自我更新和分化能力，并在肿瘤微环境（TME）中与基质细胞、免疫细胞、血管内皮细胞及分化的肿瘤细胞之间形成动态相互作用。复杂的细胞微环境在肿瘤发生、进展、转移及治疗耐药过程中发挥关键作用。癌症干细胞概念由Bonnet和Dick于20世纪末在研究人类急性髓系白血病（AML）过程中首次提出。他们发现AML具有类似正常造血系统的分层结构，并将最初的白血病干细胞定义为CD34+/CD38−表型。随后研究显示，多数CD34+ AML细胞来源于祖细胞，而非造血干细胞。癌症干细胞假说认为，肿瘤微环境中存在一小部分CSC亚群主导肿瘤的发生、维持与转移。这类细胞与正常成体干细胞具有共同特征，包括不对称分裂能力，从而既可实现自我更新，又可产生祖细胞。祖细胞进一步分化为不同谱系的肿瘤细胞，促进肿瘤内异质性的形成。因此，CSC公认为具有自我更新能力并可产生表型多样子代细胞的肿瘤发生性亚群。肿瘤组织由CSC、分化的肿瘤细胞以及基质和免疫成分共同构成。本综述旨在系统总结当前乳腺癌干细胞（BCSC）干性相关标志物，阐明其在肿瘤复发与转移中的作用，并探讨调控BCSC生物学行为的关键信号通路。同时，分析近年来关于BCSC介导治疗耐药机制的研究进展。通过对上述内容的综合梳理，为未来开发针对BCSC的靶向治疗策略提供理论依据和参考。二、综述内容2.乳腺癌干细胞的起源及亚群标志物2.1 乳腺癌干细胞的发现Al-Hajj等（2003）率先基于特定细胞表面标志物鉴定并表征了乳腺癌干细胞（BCSCs）。该类BCSCs表现为ESA+/CD44+/CD24−/low表型，且不表达谱系标志物（Lin−），包括CD2、CD3、CD10、CD16、CD18、CD31、CD64及CD140b等。后续研究表明，与非BCSC相比，BCSC具有显著更强的致瘤能力。异种移植实验显示，仅需200个ESA+/CD44+/CD24−/low细胞或1000个CD44+/CD24−/low细胞，即可在NOD/SCID小鼠体内形成肿瘤，而5万个非BCSC则无法诱导肿瘤发生。上述结果凸显了BCSC强大的肿瘤起始能力，进一步证实其在乳腺癌发生与肿瘤形成中的关键作用。2.2 癌症干细胞的鉴定方法尽管CSCs在肿瘤生物学中的关键作用已得到广泛认可，其检测与表征仍面临技术挑战。目前常用方法包括流式细胞术、肿瘤球形成实验及特异性生物标志物鉴定等。表面标志物检测是鉴定CSC的重要策略，其中流式细胞术和免疫组织化学在CSC特异性标志物的定量分析中发挥核心作用。功能学实验如肿瘤球形成实验对于评估CSC自我更新能力及干细胞频率具有重要意义。体内验证，尤其是小鼠异种移植模型，仍是评价BCSC生物学特性的金标准，可动态监测肿瘤形成及生长过程。然而，该方法存在成本高、伦理限制及实验周期长等问题。此外，分子生物学技术如实时定量PCR（qPCR）和蛋白质印迹法（Western blot）常用于检测BCSC中干性相关因子的表达水平，包括同源盒蛋白NANOG（NANOG）、八聚体结合转录因子4（OCT-4）、SRY盒转录因子2（SOX2）以及髓细胞瘤病毒癌基因同源物（c-Myc）等，从而评估细胞干性状态并为靶向治疗策略的制定提供依据。2.3 乳腺癌干细胞标志物多种标志物已鉴定为不同肿瘤类型中CSC的特征性分子，包括CD44、CD133及ALDH1等表面蛋白。这些生物标志物不仅有助于CSC的鉴定与分选，还可作为潜在的预后指标。以下为目前公认的BCSC标志物（见表1）。2.3.1 CD44CD44是一种跨膜糖蛋白，在细胞黏附、信号转导及细胞与细胞外基质相互作用中发挥关键作用。其结构包括胞外结构域（ECD）、跨膜结构域（TMD）及胞内结构域（ICD）。Al-Hajj等首先将CD44鉴定为CSC标志物，随后Liu等进一步证实其在BCSC中的重要作用。CD44通过胞内结构域裂解释放，促进干性相关基因表达，从而维持BCSC功能并推动肿瘤进展。骨形态发生蛋白2（BMP2）可上调乳腺癌细胞中CD44表达，增强干性及转移潜能。CD44还介导循环肿瘤细胞（CTCs）聚集，促进转移灶形成，并与患者不良生存相关。CD44胞外结构域I区和II区对跨分子二聚化至关重要，干扰该过程可抑制细胞聚集，降低p21（RAC1）激活激酶2（PAK2）活性，从而减少转移能力。此外，CD44可通过可变剪接产生不同亚型。乳腺癌中标准型CD44（CD44s）与CSC特征呈正相关，而变异型CD44（CD44v）则呈负相关。CD44还参与调控多条关键信号通路，包括Wnt通路及Hedgehog（Hh）通路，其中Patched（PTCH）和GLI1调控CD44/CD24表达，影响干性与恶性表型。CD44在基底样乳腺癌中的表达高于其他亚型。在BCSC中，CD44+/CD24⁻细胞较非CD44+/CD24⁻细胞呈现更高的CXCR4、β-catenin及OCT4表达，且E-cadherin表达降低。该干细胞样亚群可能驱动三阴性乳腺癌的侵袭行为。CD44+/CD24⁻细胞在肿瘤边缘及肺转移小鼠模型中显著富集，进一步提示其在侵袭与转移中的重要作用。2.3.2 CD133CD133是一种五跨膜糖蛋白，最初在造血干细胞中发现，广泛作为干细胞标志物应用。多种肿瘤中CD133表达显著升高，包括黑色素瘤、胃癌、胶质母细胞瘤及肺癌等。在乳腺癌中，CD133联合Nestin、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）及细胞角蛋白5（CK5）/HER2与脑转移相关。在ER+/HER2⁻乳腺癌中，高CD133表达与DNA修复能力和增殖水平较低、免疫活性增强及新辅助化疗（NAC）疗效较好相关；而CD133低表达则伴随DNA修复增强、增殖活跃及预后较差。多项研究显示，CD133高表达与不良预后呈正相关，且CD133⁺肿瘤细胞常伴随其他干细胞标志物升高。CD133可单独或联合其他标志物用于BCSC分选。在非转移患者中，CTCs中CD133表达具有显著异质性，与干性特征相关，有助于识别高风险CTC亚群并指导靶向治疗。值得注意的是，CD133表达存在亚型差异：在Claudin-low细胞中CD133⁺比例为1% –10% ，在基底样细胞中可达80% ，而在Luminal及HER2+亚型中仅为1% –2% 。2.3.3 ALDH醛脱氢酶（ALDH），尤其是ALDH1A1亚型，是公认的BCSC标志物，具有明确的肿瘤起始能力。ALDH主要表达于肿瘤干细胞表面，参与干细胞分化、维持及侵袭过程，同时作为细胞内醛类氧化解毒酶发挥功能。ALDH在三阴性乳腺癌中的表达高于非三阴性亚型，在BRCA1突变携带者中更为常见。ALDH⁺乳腺癌干细胞通常具有更强侵袭性和较差预后，多表现为ER⁻、Ki67⁻及HER2+表型。UDP-Gal:βGlcNAc β1,4-半乳糖基转移酶5（B4GalT5）可上调ALDH1A1表达，促进CD44+/CD24⁻/low细胞形成及乳腺球形成，并通过抑制Frizzled1降解激活Wnt/β-catenin信号。Kita-Kyushu肺癌抗原-1（KK-LC-1）通过促进FAT1降解，抑制Hippo通路，增强YAP1核转位，上调ALDH1A1转录，从而强化CSC特征。2.3.4 NANOGNANOG是维持胚胎干细胞多能性的关键转录因子，正常成人组织中通常沉默，但在肿瘤中的异常表达可促进生长、免疫逃逸及治疗耐药。在乳腺癌中，NANOG可转录上调组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1），重塑染色质结构以维持BCSC特性并增强耐药性。小鼠模型显示，NANOG与Wnt-1共同过表达可加速肿瘤形成与转移。沉默NANOG可显著减少乳腺球形成并削弱致瘤能力。2.3.5 OCT-4OCT-4是维持胚胎干细胞特性的关键因子，在BCSC中高表达。其通过调控干性相关基因、促进增殖及抑制分化，增强肿瘤起始能力与耐药性，同时提高转移潜能并抑制凋亡。化疗可通过缺氧诱导因子-1（HIF-1）上调S100A10，形成与Annexin A2（ANXA2）、SPT6及KDM6A的复合物，减少H3K27me3抑制修饰，激活OCT-4靶基因转录。此外，OCT-4通过激活STAT3及NF-κB通路，上调IL-24表达，从而减轻放疗诱导的细胞衰老。2.3.6 SOX2SOX2是调控胚胎干细胞命运的关键转录因子，并参与体细胞向诱导多能干细胞的重编程过程。乳腺癌中SOX2表达与Ki67呈正相关，在HER2+肿瘤中尤为显著。SOX2受TRIB3–AKT1–FOXO1轴调控，形成正反馈环路以维持BCSC特性。敲低SOX2可抑制乳腺球形成并削弱干性特征。此外，SOX2通过调控静息BCSC中的MHC表达，促进免疫逃逸，使其逃避免疫监视。转移相关BCSC处于动态上皮–间质转化（EMT）与间质–上皮转化（MET）状态。间质样BCSC多呈CD44+/CD24⁻表型，主要位于肿瘤侵袭前沿，增殖活性较低；上皮样BCSC以ALDH阳性为特征，多分布于肿瘤中心，增殖能力较强。BCSC具有显著表型可塑性，可在EMT样与MET样状态间动态转化。该可塑性伴随不同代谢程序改变，在肿瘤进展与转移中发挥关键作用。2.3.7 CD29整合素家族成员CD29（Integrin β1，ITGB1）通过调控细胞黏附、细胞外基质相互作用及细胞骨架重塑，促进肿瘤转移。CD29不仅参与上述过程，还通过下游信号通路调控肿瘤细胞耐药性。在乳腺癌中，CD29广泛用于BCSC分选。尽管CD29是BCSC的重要表面标志物并参与自我更新与肿瘤维持，但其在多种正常干细胞中亦高表达，直接靶向可能产生毒性。USP22–FoxM1通路调控CD29功能，不同αβ异源二聚体及其ECM配体决定其特异作用。精准调控CD29可能成为抑制BCSC的潜在策略。研究表明，CD29通过动态磷酸化调控乳腺癌细胞侵袭与转移。磷酸化ITGB1可招募Dok1及其相关复合物，促进侵袭足形成与细胞迁移，凸显CD29在BCSC自我更新、侵袭及转移中的核心调控作用。2.3.8 GD2双唾液酸神经节苷脂（GD）是一类含两个唾液酸残基的糖鞘脂，主要分布于胚胎细胞膜外层及成人神经系统。其中GD2确认为BCSC的稳健表面标志物。GD2⁺细胞具有与经典CD44⁺CD24⁻亚群相似的干性特征，并在该亚群中富集。GD2表达多见于基底样细胞系，并影响FAK/mTOR信号激活以及AKT与ERK通路富集。功能上，GD2通过EMT过程、ST8SIA1介导的生物合成及促存活信号维持BCSC特性。GD2高表达与侵袭性乳腺癌亚型、不良预后及较高转移潜能密切相关。

2.4 BCSC研究的挑战与机遇尽管已鉴定出多种BCSC标志物，目前尚缺乏公认的统一表型定义。无论单一标志物还是联合标志物组合，均难以在所有乳腺癌亚型中稳定、准确地界定BCSC。此外，BCSC标志物的临床相关性仍存在争议，不同研究结果之间常表现出不一致性。上述差异很可能源于肿瘤高度异质性，导致BCSC在表型、分子特征及功能层面呈现多样化特征。总体而言，BCSC通常表达CD44、CD133、ALDH1、NANOG、OCT-4、SOX2、CD29及GD2等标志物，这些分子通过Wnt/β-catenin、Hedgehog、FAK/mTOR及EMT相关信号网络等通路，参与调控干性维持、肿瘤起始、侵袭转移、治疗耐药及免疫逃逸等过程。尽管上述标志物单独或联合应用可用于识别具有干细胞样特征的乳腺癌细胞，但由于显著的肿瘤间及肿瘤内异质性，尚未形成统一的表型界定标准。这种异质性导致BCSC在表型、分子谱及功能特征方面呈现多样性，并可在EMT样与MET样状态之间动态转换，使不同乳腺癌亚型中BCSC的稳定识别更加复杂。BCSC标志物的临床意义仍有待进一步明确，现有研究结果存在差异，可能同样与肿瘤异质性密切相关。深入解析各类标志物及其相关信号通路之间的功能互作，对于优化BCSC检测策略及制定基于分子亚型的精准治疗方案具有重要意义。3.乳腺癌干细胞在肿瘤复发与转移中的作用3.1 BCSCs与肿瘤复发BCSC具有强大的肿瘤起始能力，这与其自我更新和分化潜能密切相关，可维持肿瘤生长及异质性。异种移植模型显示，即使极少量BCSC亦可启动肿瘤形成，提示其高度致瘤性。此外，BCSC对化疗具有显著耐受性，可通过促进转移及调控多药耐药基因表达导致治疗失败。常规治疗后BCSC持续存活，是肿瘤复发的重要原因。静息状态的BCSC（治疗前已存在，并在化疗或放疗过程中富集）对治疗高度耐受，且具有较强再生潜能。这类细胞可逃避免疫清除，以循环肿瘤细胞形式存活于血液循环中，继而在远处器官形成播散性肿瘤细胞。经过长期休眠后，播散性肿瘤细胞可重新激活，触发肿瘤复发。多种分子机制参与BCSC介导的肿瘤复发（见图1）。P53是BCSC的重要调控因子，通过诱导p21介导的细胞周期阻滞、凋亡及不对称分裂限制BCSC扩增。TP53基因缺失或功能失活（包括遗传改变、干扰素-γ介导的转录抑制或异常高甲基化）可破坏上述调控功能，促进E-cadherin沉默，诱导EMT，并使BCSC由不对称分裂转向对称分裂，从而扩大干细胞群体。HER3/Neuregulin-1（NRG1）轴通过上调双特异性磷酸酶6（DUSP6），经ERK1/2通路增强BCSC存活及耐药性。抑制DUSP6可减少BCSC比例并提高治疗反应。钙通道Orai1和Orai3通过不同钙离子内流机制维持BCSC干性及致瘤能力。甲基胞嘧啶双加氧酶TET1和TET3通过将5-甲基胞嘧啶（5mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），调控DNA去甲基化的表观遗传状态。研究表明，在三阴性乳腺癌中，TET1及其介导的5hmC可启动依赖过氧化氢的基因表达级联反应，促进BCSC自我更新与扩增，增强肿瘤生长并增加复发风险。代谢因素亦参与BCSC调控。蛋白磷酸酶1（PP1）和谷胱甘肽S-转移酶ω1（GSTO1）高表达可抑制化疗诱导的BCSC扩增，从而延缓复发。相反，溶质载体家族7成员11（SLC7A11）及谷氨酸-半胱氨酸连接酶调节亚基（GCLM）通过促进谷胱甘肽合成、降低氧化应激维持BCSC群体。胆固醇生物合成酶NAD(P)依赖性类固醇脱氢酶样蛋白（NSDHL）通过TGF-β/Smads信号通路维持BCSC特征，在ER阳性乳腺癌模型中敲低NSDHL可削弱致瘤能力。图1. 乳腺癌复发主要由乳腺癌干细胞（BCSCs）驱动。（A）TP53/P53缺失增强BCSC的分裂能力及自我更新能力。（B）HER3/NRG1轴激活DUSP6-ERK信号通路，促进BCSC的存活、增殖及治疗耐受性。（C）钙通道Orai1和Orai3通过不同的Ca²⁺流入途径维持BCSC的干性和肿瘤形成能力。（D）代谢通路通过调控活性氧（ROS）维持BCSC干性；GSTO1和PP1抑制BCSC驱动的增殖。（E）表观遗传调控因子维持BCSC特性及肿瘤复发。（F）NSDHL-TGF-β/Smad信号通路维持BCSC特征，推动ER⁺乳腺癌进展。3.2 BCSCs的转移潜能EMT在BCSC转移过程中发挥核心作用，使其从原发灶脱离、侵入血循环并在远处器官定植。EMT破坏上皮细胞极性和黏附，促进间质样迁移及基质重塑，是肿瘤播散的重要机制。Vimentin和E-cadherin等EMT标志物与乳腺癌患者不良预后密切相关。HER2可促进乳腺癌进展并参与耐药形成。在人乳腺上皮细胞中，HER2过表达部分通过激活STAT3通路上调Vimentin表达，诱导EMT相关基因转录，增强BCSC转移能力。类似地，Poly(C)-binding protein 1（PCBP1）缺失可上调白血病抑制因子受体（LIFR），激活FAM3C/LIFR/STAT3轴，形成侵袭性BCSC表型并促进转移。缺氧通过HIF-1增强BCSC转移潜能。HIF-1激活Wnt/β-catenin信号通路，促进肿瘤起始、耐药及转移行为；同时与NANOG协同激活端粒酶逆转录酶（TERT）基因转录，维持BCSC自我更新并强化耐药与转移能力。长链非编码RNA LINC00115通过SETDB1/PLK3/HIF-1α信号通路促进BCSC介导的化疗耐药与转移，其高表达与不良预后相关，抑制LINC00115或SETDB1可改善化疗反应。多种转录及翻译后调控因子维持BCSC干性并促进转移（见图2）。Six2诱导SOX2和NANOG表达，维持干性并推动肿瘤进展。泛素结合酶E2T（UBE2T）促进CBX6降解，增强BCSC干性；抑制UBE2T可显著削弱其致瘤能力。BCSC还高表达CD44v及上皮剪接调控蛋白1（ESRP1）等与迁移和转移相关分子，尤其促进肺转移。图2. 通过乳腺癌干细胞（BCSCs）驱动肿瘤转移的关键分子通路。HER2/JAK/STAT3信号诱导上皮-间质转化（EMT），增强BCSC的侵袭性；Mortalin及LINC00115–SETDB1/HIF-1α通路促进化疗耐药性和干性维持。缺氧诱导的HIF-1α与NANOG协同激活端粒酶（TERT），维持自我更新能力。表观遗传调控因子（SETD5、LSD1、OTUD7B）及UBE2T进一步强化干性特征。CD44v和ESRP1促进亚型转换及肺转移，而抑制RhoC或TWIST/mTOR/AKT2轴可降低侵袭性。不同BCSC亚型在转移过程中互为补充：迁移性休眠型M-BCSCs驱动肿瘤播散，而增殖型E-BCSCs促进转移灶的定植。此外，KLF4通过激活PRRX1-KLF4-ALDH1轴在SIRT1介导的BCSC扩增和肺部定植中起关键作用，增强BCSC自我更新能力及转移潜力。热休克蛋白Mortalin通过Wnt/GSK3β/β-catenin通路促进EMT及干性特征，增强BCSC致瘤与自我更新能力。肿瘤抑制基因失活及癌基因激活亦影响转移潜能。p21敲除可减少BCSC自我更新及肺转移；抑制TWIST/mTOR/AKT2信号轴可降低侵袭能力；沉默RhoC显著减少肺转移，而ERK2则增强BCSC自我更新并促进转移。表观遗传与代谢调控因子同样参与BCSC转移调控。SIRT1缺失通过激活PRRX1–KLF4–ALDH1轴促进BCSC扩增及肺定植。ST8SIA1过表达上调癌基因表达，支持干性与进展。去泛素化酶OTUD7B通过稳定LSD1增强转移能力。SETD5调控BCSC糖酵解，维持干性特征及转移能力。不同BCSC亚型在转移中发挥不同作用。上皮样BCSC（E-BCSC）具有较高增殖与致瘤能力；间质样BCSC（M-BCSC）迁移能力更强但多处于静息状态。M-BCSC主要介导原发灶播散，而到达远处器官（如肺）的E-BCSC更易启动转移灶生长。转录组分析显示，长链非编码RNA NR2F1-AS1在休眠M-BCSC中高表达，促进EMT与播散，同时抑制肺微环境中E-BCSC特征。该双重调控机制有助于维持转移性休眠状态，避免过早复发。4.肿瘤转移与耐药通过BCSCs与肿瘤微环境（TME）之间的串扰介导TME 是由内皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞及肿瘤细胞等多种细胞成分，以及复杂的分子和理化因素共同构成的动态生态系统。早期细胞浸润对肿瘤进展具有重要影响。TME 是恶性表型形成的关键驱动因素，在多种肿瘤类型中支持癌症干细胞（CSC）的自我更新、表型可塑性及化疗耐药等功能。除细胞成分外，TME 内的理化参数，如氧分压、pH 值及营养供给状态，也调控 BCSC 的干性维持和侵袭能力。缺氧作为实体瘤的重要特征，显著调节肿瘤细胞行为，促进恶性进展，并与不良预后及治疗耐药密切相关。HIF-1α 上调多能性相关因子，促进 BCSC 增殖、转移与侵袭。从机制上看，HIF-1α 介导 NARF 表达，促使 KDM6A 在 OCT-4 结合位点聚集，去除抑制性 H3K27me3 修饰，激活 OCT-4 靶基因转录，从而增强 BCSC 干性。在 TME 缺氧区域，稳定表达的 HIF-1α 还可激活 Notch 信号通路，促进细胞迁移。4.1 细胞因子细胞因子是肿瘤发生发展的关键调控因子，参与调节免疫反应、造血过程、细胞生长及组织修复，同时在肿瘤进展和化疗耐药中发挥重要作用。多种细胞因子可调控 CSC 表型，增强其存活能力和耐药性。BCSC 本身亦可分泌细胞因子以维持其干性与耐药特性。类白细胞介素样上皮–间质转化诱导因子（ILEI）属于 FAM3 家族细胞因子，介导 EMT 及乳腺癌转移。TGF-β 通过 hnRNP E1 介导的翻译去抑制作用诱导 ILEI 表达，激活 LIFR 和 STAT3 信号通路，从而增强 BCSC 干性及肿瘤发生能力。I 型干扰素（IFN-I）调控 BCSC 数量及干性，其缺失可导致 EMT 相关基因表达升高、血管生成增强以及 BCSC 标志物 ALDH 水平升高。HER2 阳性乳腺癌中，IL-1α 与 IL-6 表达水平与 BCSC 表型呈正相关，其激活促进 BCSC 扩增与转移。来源于 BCSC 的 IL-8 通过诱导邻近肿瘤细胞呈现间质特征促进自发性转移；在 MDA-MB-231 细胞中靶向 IL-8 可降低转移负荷。IL-10 在 BCSC 中表达上调，通过 STAT3/Bcl-2 轴增强化疗耐药，并抑制细胞毒性 T 细胞活性，促进免疫逃逸。IL-30 促进 BCSC 自我更新，并诱导分泌集落刺激因子 2（CSF2）和趋化因子 CXCL1。CSF2 具有免疫抑制作用，与患者不良预后相关。CXCL1 在 TNBC 中高表达，通过自分泌方式维持 BCSC 增殖及肿瘤球形成。其一方面通过下调 TWIST2 和锌指蛋白 SNAI2、上调 E-cadherin 抑制 EMT；另一方面通过 Toll 样受体 4（TLR4）、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNFSF10）及 Kit 配体（KITLG）促进免疫逃逸，并通过上调基质金属蛋白酶 14（MMP14）增强转移能力。总体而言，CXCL1 在 TNBC 中具有双重作用，既可抑制也可促进肿瘤进展。SDF-1（CXCL12）通过激活 NF-κB 诱导 EMT，促进 MCF-7 细胞获得 BCSC 样特征并增强转移能力。4.2 成纤维细胞与癌症干细胞成纤维细胞参与组织修复、炎症反应及肿瘤进展。癌相关成纤维细胞（CAFs）作为 TME 的关键组成部分，促进肿瘤生长和免疫逃逸，并在转移性肿瘤治疗耐药中发挥重要作用。CAFs 分泌神经生长因子（NGF），其与 BCSC 表面的 TrkA/p75NTR 受体结合，激活 PI3K/Akt 和 MAPK/ERK 信号通路，增强自我更新和增殖能力；同时 NGF 促进 CAF 活化，形成正反馈环路。CAFs 释放含有 miR-221 的微囊泡，下调 ER 表达，激活 NOTCH3，扩增 CD133^high BCSC 群体，导致内分泌治疗耐药。CAFs 还分泌 Hedgehog 配体和成纤维生长因子 5（FGF5），支持 BCSC 自我更新和表型可塑性；BCSC 进一步促进 CAF 活化，加剧化疗耐药。BCSC 通过上调干扰素调节因子 6（IRF6）诱导基质成纤维细胞向 CAF 转化，促进细胞外基质重塑，从而增强 BCSC 表型。4.3 免疫细胞在 TME 中，免疫细胞与 BCSC 广泛相互作用，增强其干性特征及免疫逃逸能力。补体因子 H（CFH）在 BCSC 中高表达，促进放疗耐受及干性维持。敲低 CFH 可上调抑癌基因 EPB41L3，抑制 ERK 信号通路，从而削弱 BCSC 特性。γδ T 细胞通过识别 NKG2D 配体清除 BCSC，但 BCSC 可通过下调配体表达实现逃逸。免疫检查点阻断（ICB）激活 IFN-γ 产生，反而通过支链氨基酸转氨酶 1（BCAT1）促进 CSC 可塑性；抑制 BCAT1 可逆转该效应并抑制转移。BCSC 通过下调 MHC-I、抗原加工相关转运蛋白 TAP1/2 及 NK 细胞配体，同时上调 PD-L1，逃避免疫细胞攻击。PI3K/AKT 与 STAT3 信号通路在维持 BCSC 干性过程中亦调控 PD-L1 稳定性。巨噬细胞极化影响肿瘤进程：M1 型抑制肿瘤，M2 型促进肿瘤进展。BCSC 可诱导 M2 极化并提高 ALDH 活性，增强化疗耐药。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与 BCSC 相互作用，增强其干性与侵袭能力。感染人类巨细胞病毒（HCMV）的 TAMs 在炎性乳腺癌中富集，通过 STAT3 和 AMPKα 信号通路促进 BCSC 表型。在 TNBC 中，TAM 来源的 CCL2 激活 AKT/β-catenin 信号通路，驱动 EMT 及 BCSC 表型。E3 泛素连接酶 RAD18 通过 Hippo/YAP 信号通路增强 TNBC 干性，同时促进 TGF-β 分泌和 M2 巨噬细胞极化，强化肿瘤进展。TNBC 来源的 VEGFA 通过 NRP-1/GAPVD1/Wnt/β-catenin 信号通路诱导 M2 极化，进一步增强 BCSC 干性与转移能力。5.BCSC 的耐药机制及其在肿瘤复发与治疗抵抗中的作用耐药是乳腺癌治疗面临的重大挑战，BCSC 在转移、复发及治疗失败中发挥核心作用。多条信号通路参与耐药形成（图3）。其中一个关键机制是 ATP 结合盒（ABC）转运蛋白的过度表达，尤其是 ABCG2，可主动外排化疗药物，降低细胞内药物蓄积及治疗效果。干性及非干性乳腺癌细胞中均可检测到 ABCG2 高表达。图3. 乳腺癌干细胞（BCSCs）药物耐药的主要机制。ABCG2介导的药物外排以及通过瘦素–CPT1B–脂肪酸氧化（FAO）轴激活的JAK/STAT3信号维持BCSC干性和化疗耐药性。上皮-间质转化（EMT），由miR-200、ZEB和TWIST调控，增强干性特征、侵袭性及治疗抵抗。通过调节活性氧（ROS）和铁代谢逃避铁死亡（ferroptosis）以及自噬维持细胞在氧化或治疗压力下的存活，支持休眠并促进转移灶生长。缺氧驱动的HIF-2α信号通过WNT、NOTCH、SOD2、PDI及GRP78重编程干性。ANXA6富集外泌体转移促进自噬的因子，通过YAP1信号进一步增强化疗耐药性和肿瘤进展。Janus 激酶（JAK）/STAT3 通路通过维持干性参与 BCSC 介导的化疗耐药，部分机制涉及瘦素–CPT1B–脂肪酸氧化轴的激活。靶向该代谢通路有望逆转耐药。Ras 相关 C3 肉毒毒素底物 1（RAC1）的剪接变体 RAC1B 增强 BCSC 可塑性、阿霉素耐药及肿瘤起始能力；敲除 RAC1B 可提高化疗敏感性并在体内抑制肿瘤发生。自噬及 EMT 相关微小 RNA 调控 EMT 过程，而 EMT 与 BCSC 相关耐药密切相关，其通过增强干性特征强化耐药。miR-200 家族下调可激活 STAT3 信号通路，并上调关键 EMT 转录因子如 ZEB 和 TWIST，进一步巩固耐药表型。临床样本中常观察到治疗后间质标志物表达升高，体外模型亦证实 EMT 在耐药形成中的作用。BCSC 通过调控氧化应激逃避免疫性铁死亡。Zinc Finger MYND-Type Containing 8（ZMYND8）上调可降低活性氧（ROS）水平及铁离子积聚，抑制铁死亡，促进增殖与进展。在多种肿瘤中，自噬通过影响 DNA 损伤修复及调控免疫细胞功能促进化疗耐药，同时重塑 TME 并推动肿瘤生长。自噬亦是 BCSC 维持与耐药的核心调控机制，在代谢及治疗压力下通过降解受损细胞器和蛋白聚集体维持细胞存活。自噬具有双重作用：在应激状态下支持肿瘤存活与耐药，而过度激活则可诱导自噬性细胞死亡。抑制自噬可通过稳定 6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶 3（PFKFB3）重新激活休眠 BCSC，增强其自我更新和转移潜能。自噬在缺氧条件下维持干样特征并保持 CD44⁺/CD24⁻/low 表型；其抑制可上调上皮标志物 CD24，下调间质标志物波形蛋白（vimentin），提示其参与间质样状态维持。BCSC 通过分泌富含 Annexin A6（ANXA6）的外泌体赋予紫杉醇耐药，该过程促进自噬并激活 YAP1 信号通路，增强干性、迁移与肿瘤进展。在转移灶中，自噬相关蛋白 ATG7 与 p53 相互作用，调控细胞周期、凋亡及 DNA 修复，从而影响耐药。自噬对不同 BCSC 亚群具有差异性调控作用，包括 ALDH⁺ 及 CD29^high/CD61⁺ 细胞，分别通过 EGFR/STAT3 与 TGF-β/Smad 通路发挥作用。关键自噬调控因子 FIP200 抑制可降低两类亚群的肿瘤起始能力，其中 ALDH⁺ 主要受 STAT3 调控，CD29^high/CD61⁺ 主要受 TGF-β/Smad 信号调控。抑制脾酪氨酸激酶（SYK）或自噬可诱导细胞进入休眠并提高化疗敏感性。SYK 介导的自噬通过调控上皮–间质可塑性影响 BCSC 特征及转移潜能。在缺氧或 TGF-β 诱导的 EMT 过程中，SYK 表达上调，通过自噬清除 P-bodies 促进 MET，从而支持转移灶生长。多种调控分子参与自噬与耐药调节。miR-27a 通过靶向胱硫醚 γ-裂解酶、SLC7A11 及核因子 E2 相关因子 2（NFE2L2），破坏 ROS 稳态，抑制自噬，减少肿瘤球形成并增强化疗敏感性。α-硫辛酸通过诱导 ROS 生成、阻断自噬体–溶酶体融合及抑制溶酶体功能，削弱 BCSC 自我更新能力。重组白细胞介素 1 受体相关激酶 2（IRAK2）通过调控自噬与凋亡影响 BCSC 存活、增殖及耐药；其下调可降低内质网至细胞核信号 1（ERN1）表达，抑制自噬并促进凋亡。ASR490 下调 Notch1 及其效应分子 HEY1 和 HES1，抑制 BCSC 增殖与耐药，同时通过增强自噬体–自噬溶酶体融合促进自噬依赖性抑制作用。自噬在肿瘤免疫监视中亦呈现复杂作用：一方面维持细胞内稳态并抑制肿瘤发生，另一方面通过增强肿瘤免疫原性及免疫细胞功能促进抗肿瘤免疫。自噬参与 MHC I 限制性抗原肽生成及 MHC I 表达，促进抗原呈递至 CD8⁺ T 细胞。尽管自噬可能抑制 NK 细胞及细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）反应，但其亦支持免疫细胞发育与功能维持。化疗诱导的缺氧可激活自噬相关通路，促进 BCSC 休眠与积累。缺氧本身亦是耐药的重要驱动因素。HIF-2α 激活 WNT 和 NOTCH 信号通路，强化干样特征；同时通过超氧化物歧化酶 2（SOD2）–线粒体 ROS–蛋白二硫键异构酶（PDI）/葡萄糖调节蛋白 78 kD（GRP78）轴调控 BCSC 重编程，模拟多能性诱导过程并促进治疗抵抗。综上所述，BCSC 通过 ABC 转运蛋白过表达、关键信号通路激活、逃避铁死亡、诱导 EMT 及调控自噬等多种机制维持干性并抵抗治疗。缺氧及肿瘤微环境进一步强化上述适应性改变，促进休眠、转移与复发。深入阐明这些耐药机制，对于制定靶向策略、克服治疗抵抗及预防乳腺癌复发具有重要意义。6.BCSC 靶向治疗策略的前景BCSC 通过与关键信号通路及肿瘤微环境的复杂相互作用，驱动肿瘤异质性、复发和转移，给临床治疗带来巨大挑战。随着对 BCSC 生物学特性的深入认识，针对其表面标志物、关键信号通路及微环境成分的靶向抑制剂和药物不断涌现，为临床干预提供了新的策略（图4）。图4. 特定干性标志物和信号通路在乳腺癌干细胞（BCSCs）进展中的作用及潜在治疗策略。图中展示了关键干性标志物和信号通路，包括CD44、Hh、Notch、Wnt/β-连环蛋白以及TGF-β。多种抑制剂和分子（如单克隆抗体和二甲双胍）可调控这些通路。下游通路如mTOR和PI3K/AKT影响BCSCs的增殖、药物耐受性及上皮-间质转化（EMT）。6.1 靶向干性标志物如前所述，CD44、ALDH 及 NANOG 等 BCSC 干性标志物已得到广泛认可，多种针对这些标志物的治疗药物显示出良好前景。Pterostilbene 通过降低 CD44 表达并抑制 Hh 信号通路，选择性清除 BCSC，从而增强化疗敏感性。抗 CD44 单克隆抗体在乳腺癌模型中显著抑制肿瘤生长。FK506 结合蛋白样蛋白（FKBPL）及其衍生物 AD-01 可选择性靶向 CD44⁺ 亚群，减少肿瘤球形成，并减轻治疗诱导的 BCSC 富集。ALDH 活性增强与 DNA 双链断裂修复能力提高相关，是高 ALDH 表达乳腺癌耐药的重要机制。采用全反式维甲酸（ATRA）或 4-二乙氨基苯甲醛（DEAB）抑制 ALDH 活性，可增强细胞对阿霉素、紫杉醇及放疗的敏感性。NANOG 作为与多能性及 BCSC 相关的转录因子，可通过 miR-760 下调，从而减少 BCSC 数量并抑制乳腺癌增殖、转移和进展。Kaempferol 单用或联合维拉帕米可抑制 NANOG、SOX2 及 OCT-4 表达，通过靶向 CD44–NANOG–多药耐药（MDR）轴降低 BCSC 活性并恢复化疗敏感性。6.2 靶向关键信号通路6.2.1 mTOR 信号通路mTOR 通路在调控 BCSC 增殖、迁移及耐药方面发挥核心作用。PI3K/AKT 通路激活后促进 mTOR 活性，从而增强 BCSC 增殖及治疗抵抗。TGF-β 通过 SMAD 通路调控 mTORC1，影响 EMT 及干细胞特性，参与化疗耐药形成。Notch 信号亦可调节 mTOR，支持 BCSC 扩增，并与 SOX2 协同增强干性及自我更新能力。双重抑制策略（如 OTX015 联合依维莫司）表现出协同抗肿瘤作用。二甲双胍抑制 mTOR、IGF-1R 及 STAT3 信号，减少 BCSC 群体并增强放疗敏感性。端粒酶抑制剂 BIBR1532、双 PI3K/mTOR 抑制剂 PKI-402、PI3K 抑制剂 BYL-719、黄芩苷及 α-硫辛酸等药物通过抑制 mTOR 及其下游通路降低 BCSC 活性及耐药性。抑制 LAT1/SLC7A5（其促进 mTOR 介导的 BCSC 干性）可逆转耐药并改善预后。6.2.2 其他信号通路Hh 信号通路支持干性维持及治疗抵抗。Dinaciclib（同时抑制 FoxM1）可降低干性标志物及 EMT 表型。在 TNBC 模型中，姜黄素通过靶向 Hh 信号抑制肿瘤细胞迁移并增强化疗敏感性。Notch 信号维持 BCSC 特性并促进恶性进展。γ-分泌酶抑制剂（GSI）可减少 BCSC 群体并增强化疗效果。选择性 Notch1 抑制剂 ASR490 毒性较低且显著抑制肿瘤生长；基于纳米颗粒的 GSI 递送系统可进一步提高特异性和疗效。Wnt 信号通路在 EMT、肿瘤转移及 BCSC 干性维持中发挥关键作用，并显著参与耐药形成。异常激活的 Wnt 通路与肿瘤侵袭性及治疗抵抗密切相关，具有重要治疗潜力。天然化合物 Plumbagin（PLB）抑制 Wnt/β-catenin 信号级联反应，降低肿瘤细胞增殖与侵袭能力；在内分泌耐药乳腺癌细胞中，PLB 显著减少克隆形成及肿瘤球形成，并下调 BCSC 标志物。Clostridium difficile 毒素 B 片段（TcdBFBD）选择性靶向 Frizzled 受体 FZD1/2/7，阻断 Wnt 信号，抑制基底样肿瘤细胞及干样活性；在异种移植模型中与顺铂联合可增强肿瘤抑制效果并逆转耐药。6.3 靶向肿瘤微环境BCSC 位于富含免疫细胞、细胞因子、细胞外基质（ECM）及基质成分的复杂 TME 中，这些因素共同维持其存活、自我更新、增殖、转移潜能及耐药性。因此，靶向 TME 是开发抗 BCSC 治疗的重要方向。TME 的力学特性（如 ECM 刚度及胞外 pH）显著影响 BCSC 表型维持及治疗反应。例如，45 Pa 的基质刚度可激活整合素介导信号并促进 BCSC 活性，而 450 Pa 则通过抑制细胞周期进程诱导静止状态。酸性 pH 是肿瘤微环境的重要特征，对 BCSC 功能维持具有关键作用。利用 pH 响应性药物递送系统或通过碳酸氢钠碱化肿瘤微环境，在前临床模型中均显示出抑制肿瘤进展的效果。针对 TME 炎症成分的药物干预亦具有潜力。咪唑类抗真菌药物 sulconazole 抑制 IL-8 分泌，降低肿瘤生长及肿瘤球形成，并下调 BCSC 相关标志物。另一种咪唑类化合物 sertaconazole 通过抑制 IL-8 诱导 BCSC 凋亡，减少 CD44⁺CD24⁻ 亚群。TME 中的免疫环境具有双重作用。γδ T 细胞对 BCSC 具有较强细胞毒性，但部分 BCSC 通过分泌抑制因子、上调 PD-L1、分泌免疫抑制性细胞因子及过表达抗凋亡蛋白 MCL-1 等机制实现免疫逃逸。MCL-1 降解剂 dMCL1–2 联合 PD-1 阻断可增强 γδ T 细胞介导的杀伤作用。ADAM 抑制剂 GW280264X 阻止 MICA 脱落，提高 BCSC 对 γδ T 细胞的敏感性。TME 中的 CAF 主要通过 CXCL12–CXCR4 轴调控 BCSC 行为。CAFs 分泌的 CXCL12 与癌细胞表面 CXCR4 结合，促进 BCSC 存活、增殖及转移。AMD3100、CTCE9908、Nef-M1、TIQ-15 及 IT1t 等抑制剂在诱导凋亡及抑制转移方面显示出疗效。CXCL12 拮抗剂 NOX-A12 及他莫昔芬亦可通过干扰 TME 信号网络发挥治疗作用。血管生成作为 TME 的关键组成部分，支持肿瘤进展及 BCSC 维持。抑制 VEGF 信号可破坏 BCSC 的支持性微环境。单克隆抗体 aNRP2–10 阻断 VEGF 与 NRP2 结合，削弱 BCSC 功能及 EMT，并促进其向低转移性、化疗敏感表型分化。喹吖啶通过降低 VEGFA 水平并干扰 BCSC 表面的 ABCG2–cMET 相互作用抑制血管生成。综上，针对 TME 的细胞因子、免疫逃逸通路、ECM 特性及血管生成等环节进行干预，可显著削弱 BCSC 维持及耐药能力，为联合治疗提供新思路。总体而言，随着对 BCSC 生物学特性的不断深入，围绕其表面标志物、关键信号通路及肿瘤微环境的靶向策略不断完善。单药或联合应用均有望提高治疗效果、减少转移并预防复发。持续的基础研究与临床转化对于充分发挥 BCSC 靶向治疗在乳腺癌管理中的潜力至关重要。相关靶向药物及抑制剂总结见图5。图5. 肿瘤微环境对乳腺癌干细胞（BCSCs）行为的临床相关性。图中突出显示了关键的信号通路，如CXCL12-CXCR4轴、IL-8和VEGF。展示的治疗策略包括CXCR4和VEGF抑制剂、γδT细胞激活、pH依赖药物递送系统，以及奎那克林（Quinacrine）和GW280264X等化合物。这些干预措施旨在抑制BCSCs的增殖、转移及治疗耐受性。三、综述展望尽管乳腺癌在诊断与治疗方面已取得显著进展，BCSC 由于其内在异质性强、转移潜能高以及对常规治疗不敏感，仍然构成严峻的治疗挑战。CD44、ALDH1 和 CD133 等关键标志物已广泛鉴定，同时 Wnt/β-catenin、Notch、Hh、TGF-β/SMAD 及 PI3K/AKT/mTOR 等关键信号通路在 BCSC 中异常激活，驱动其增殖、EMT、侵袭及耐药形成。除内源性信号机制外，肿瘤微环境（TME）及调控性非编码 RNA，尤其是 miRNA，在调节 BCSC 干性维持、存活及免疫逃逸方面发挥重要作用，为治疗干预提供了新的潜在靶点。然而，BCSC 靶向治疗的临床转化仍然有限，主要原因在于 BCSC 的高度可塑性与复杂性，以及其与 TME 之间的动态相互作用。推动该领域发展的关键在于建立具有临床相关性的 BCSC 生物样本库，并系统研究治疗压力下 BCSC 的行为特征。有效克服 BCSC 介导的耐药，有望减少转移、预防肿瘤复发，并最终降低乳腺癌死亡率。因此，破解 BCSC 相关挑战，对于改善乳腺癌患者的临床结局具有关键意义。四、个人观点乳腺癌干细胞的“干性”并非一成不变的固有属性，而是一种动态的、由微环境塑造的“状态”。传统的“标志物+功能”定义虽然实用，却可能低估了BCSC的复杂性和可塑性。例如，CD44⁺/CD24⁻与ALDH⁺这两类BCSC亚群，不仅表型不同，其代谢方式、免疫逃逸机制甚至对治疗的响应都迥然不同，且可在特定条件下相互转化。这种“动态干性”意味着，单一靶向某一标志物或信号通路，很可能只能清除部分BCSC，而另一亚群则趁机“补位”，导致耐药和复发。更深层次地看，BCSC与微环境的“共进化”关系提示我们，肿瘤并非孤立生长的细胞团块，而是一个“类器官”级别的生态系统。BCSC在其中既是“种子”，也是“园丁”——它们不仅被动接受微环境信号，更主动重塑基质、招募免疫抑制细胞、分泌外泌体，营造一个利于自身生存的“生态位”。因此，真正有效的治疗策略，或许不应仅盯着BCSC本身，而应像“生态治理”一样，同时干预微环境中的“土壤”成分：如逆转CAFs的促瘤表型、重新极化TAMs、阻断细胞因子环路，甚至调节组织硬度和酸碱度。此外，自噬在BCSC耐药中的作用也值得深思。它既是BCSC在应激下的“保命机制”，又是维持其干性和可塑性的“调控中枢”。适度抑制自噬可能让休眠的BCSC“苏醒”后被杀灭，但过度抑制又可能激活其他代偿通路。这种“双刃剑”特性要求我们在治疗策略上更加精细和动态。未来的突破，或许在于将BCSC视为一个“动态网络”的节点，而非孤立的靶点。单细胞多组学、类器官模型和空间转录组技术的结合，将帮助我们绘制BCSC在治疗压力下的演化轨迹，进而设计出“时序性”或“组合拳”式的干预方案。只有理解了BCSC如何“借势生长”，我们才能真正做到“斩草除根”，实现乳腺癌的长期控制乃至治愈。

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觅吉

这篇综述太硬核了！🔬你分享的“种子与土壤”视角，真的帮我们更理解复发背后的复杂机制。BCSC的狡猾和可塑性确实让人头疼，但看到这么多潜在靶点（比如CD44、ALDH1、Wnt通路等），又觉得希望在一点点亮起来✨。感谢你带来这么前沿的知识，也提醒我们：治疗不仅是杀癌细胞，更是重塑微环境这场“生态战”🌱！一起加油，稳住阵地～💪

2026-04-17 09:11:39

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