不断演变的肿瘤微环境：从癌症启动到转移生长

小五

来源:觅健 2025-12-17 06:41:09

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关键词：转移

Cancer Cell 不断演变的肿瘤微环境：从癌症启动到转移生长

原创

生物力学仪器

2025年12月2日 08:09

北京

癌症不再被视为仅由癌细胞驱动的疾病，而是一个复杂的生态系统，即肿瘤微环境，由癌细胞、免疫细胞、基质细胞、血管细胞、细胞外基质等组成。TME 在肿瘤的各个阶段都发挥着关键作用，并具有高度的异质性和可塑性。TME 的主要组成成分主要包括：免疫细胞适应性免疫细胞：CD8⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞、Tregs、B细胞髓系免疫细胞：巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞、树突状细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、MDSCs血小板介于先天与适应性免疫之间的细胞：NK细胞、iNKT细胞、γδ T细胞、ILCs基质细胞与细胞外基质癌症相关成纤维细胞（CAFs）ECM脂肪细胞神经元与神经纤维血管细胞：内皮细胞、淋巴管内皮细胞、周细胞图1.微环境对原发肿瘤进展和转移的调控 TME 的形成与动态演化1. 癌细胞与宿主细胞的双向通讯通过细胞间接触（如PD-L1/PD-1、Siglec-唾液酸）和旁分泌信号（如细胞因子、趋化因子、外泌体）实现。ECM 作为信号分子库，参与细胞间通讯。2. 背景依赖性与器官特异性TME 的组成和功能状态受肿瘤类型、器官环境、患者年龄、性别、生活方式、微生物组等因素影响。不同器官中的组织驻留细胞（如Kupffer细胞、肺泡巨噬细胞）具有独特的表型和功能。 TME 在肿瘤各阶段的作用肿瘤起始免疫系统早期识别并攻击癌细胞，但随着肿瘤进展，TME 逐渐转变为免疫抑制状态。慢性炎症（如肥胖、肝炎、结肠炎）是肿瘤发生的重要驱动因素。图2.原发肿瘤进展及TME内的复杂相互作用炎症促进肿瘤进展肿瘤相关巨噬细胞和中性粒细胞通过分泌生长因子、细胞因子、蛋白酶等促进肿瘤生长、血管生成、免疫抑制和ECM重塑。髓系细胞具有高度可塑性，既可促瘤也可抑瘤。 CAFs 与 ECM 重塑CAFs 来源多样，功能各异，可分为myCAFs、iCAFs、apCAFs等亚型。CAFs 通过分泌ECM成分、调节免疫细胞、促进血管生成等影响肿瘤进展。ECM 刚度、成分变化影响癌细胞行为和治疗反应。血管生成肿瘤通过VEGF等因子诱导血管生成，满足其营养需求。髓系细胞和CAFs是血管生成的重要调节者。肿瘤血管异常、渗漏，影响免疫细胞浸润和药物递送。转移过程中的 TME1. 侵袭与 intravasation癌细胞通过EMT、细胞-基质相互作用、与CAFs和巨噬细胞协同等方式侵入周围组织并进入血管。TMEM结构（癌细胞-巨噬细胞-内皮细胞三联体）促进intravasation。2. 转移前生态位的形成原发肿瘤通过分泌因子和外泌体，改造远处器官的微环境，形成“转移前生态位”。涉及ECM重塑、免疫抑制、血管通透性增加等。3. 循环肿瘤细胞的生存与外渗CTCs 通过与血小板、中性粒细胞聚集，逃避免疫攻击。外渗过程依赖黏附分子、蛋白酶、细胞变形等机制。图3.不同组织环境中的转移细胞命运调控4. 转移定植与休眠转移细胞在远处器官中可能进入休眠状态，受局部微环境（如血管周隙、HSC niche）调控。不同器官（骨、肺、肝、脑）具有独特的微环境机制调控DTCs的命运。治疗启示与挑战 TME 靶向治疗策略靶向免疫检查点（如PD-1/PD-L1）耗竭或重编程促瘤髓系细胞调控CAFs功能或亚型抗血管生成治疗细胞治疗与疫苗挑战TME 的高度异质性和可塑性导致治疗抵抗标准治疗（化疗、放疗）可能改变TME，影响疗效休眠DTCs难以靶向患者分层与生物标志物缺乏未来方向采用系统生物学方法整合多组学数据，识别关键节点开发类器官、组织切片等模型模拟TME考虑患者个体差异（如年龄、代谢、微生物组）探索环境因素（如污染、饮食）对TME的影响结论TME 是癌症进展和治疗反应的关键决定因素。理解其动态演化、异质性和调控机制，将为开发更有效的个体化癌症治疗策略提供基础。

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