破局HR+/HER2-晚期乳腺癌耐药困境，ESR1基因检测引领精准诊疗新方向

小五

来源:觅健 2025-12-01 00:27:35

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关键词：耐药基因检测晚期内分泌治疗

2025 SIBCS｜郑亚兵教授：破局HR+/HER2-晚期乳腺癌耐药困境，ESR1基因检测引领精准诊疗新方向

医脉通

医脉通乳腺肿瘤

2025年11月24日 18:30

天津

前言对于激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者，内分泌治疗（ET）长期占据核心地位，但随着治疗时间延长，耐药问题逐渐凸显。其中，ESR1突变是导致内分泌耐药的关键机制之一。随着基因检测技术从实验室走向临床实践，乳腺癌治疗已进入“分子导航”的精准治疗时代，针对ESR1突变等耐药相关基因的精准检测正成为突破治疗困局的核心抓手。Elacestrant作为全球首款获批上市的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）类药物，为突破ET耐药、改善预后带来了新的希望。

近日，正值第二十届上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）暨乳腺癌诊治新进展培训班于上海隆重召开。医脉通特邀浙江省肿瘤医院郑亚兵教授接受访谈，基于HR+晚期乳腺癌后线治疗中日益复杂的耐药图谱，就利用基因检测进行精准分层、解析ESR1等关键突变预后价值，并针对优化临床决策等方面进行深入解读和探讨。

医脉通：随着基因检测技术的成熟与普及，乳腺癌治疗正变得更加精准和个体化。目前，针对一线治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，基因检测现状如何？您通常建议患者重点进行哪些基因检测？这些检测结果如何影响下一步的治疗决策？

郑亚兵教授浙江省肿瘤医院随着基因检测技术的日益成熟和在临床上的不断普及，乳腺癌治疗已经全面进入了分子分型指导下的精准医疗时代。对于一线治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者来说，基因检测已经成为解析耐药机制、指导后续治疗的核心环节。虽然目前国内基因检测的推广还面临一些挑战，比如部分医院检测能力有限、检测成本较高，以及一些靶向药物可及性仍不足等，导致临床检测比例还有提升空间，但随着相关靶向药物的不断研发和临床指南的持续更新，基因检测在个体化治疗决策中的重要性正越来越凸显。

在检测基因的选择上，临床实践中应该优先关注那些与内分泌耐药机制明确相关、并且已有对应靶向药物获批或具备明确临床意义的基因改变。其中，ESR1突变是获得性内分泌耐药的关键分子标志，提示患者对传统芳香化酶抑制剂（AIs）及CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的敏感性下降。针对ESR1突变，口服SERD类药物如Elacestrant已经成为重要的治疗选择。此外，PIK3CA、AKT1、PTEN等信号通路相关基因变异，也是常见的耐药机制。针对这些通路，PI3K抑制剂、AKT抑制剂以及mTOR抑制剂也为这部分患者提供了明确的治疗方向。对于存在胚系BRCA1/2致病突变的患者，PARP抑制剂如氟唑帕利等药物，也已在国内获批应用，同样成为重要的治疗选择。

值得强调的是，在疾病演进过程中进行动态基因监测具有非常重要的临床意义。由于肿瘤在治疗压力下会发生克隆进化和耐药突变的积累，例如ESR1突变发生率会随着治疗线数的升高而上升——二线阶段可以达到33% ，后线阶段甚至高达40% [1-3]。动态监测能够及时捕捉基因谱的变化，揭示新的耐药机制，为后续治疗策略的调整提供关键依据。通过精准的基因分型，我们可以把患者划分为不同的分子亚型，比如ESR1突变型与野生型等，从而制定差异化的治疗策略，实现真正意义上的个体化医疗。

综上所述，基因检测不仅有助于克服内分泌耐药的困境，也为晚期患者拓展了靶向治疗的机会，是优化HR+/HER2-晚期乳腺癌全程管理的重要工具。

医脉通：ESR1突变作为HR+/HER2-乳腺癌患者中常见的内分泌治疗继发性耐药突变，能否请您简要介绍下其相关耐药机制及其对患者预后可能产生的不良影响？此外，临床实践中应如何确定ESR1基因的最佳检测时机，以及如何选择合适的检测样本与方法？

郑亚兵教授浙江省肿瘤医院ESR1突变是HR+/HER2-乳腺癌患者在经过内分泌治疗——包括AIs以及联合CDK4/6i之后，最常见的获得性耐药机制之一。它的关键机制在于，ESR1基因的特定位点（例如Y537S、D538G等[2]）发生突变，导致雌激素受体在缺乏配体的情况下，仍然能够持续激活下游信号通路，形成组成性转录活性，从而促进肿瘤细胞增殖和迁移，同时削弱对传统内分泌治疗药物的敏感性。随着治疗线数推进和芳香化酶抑制剂暴露时间延长，ESR1突变频率也会逐步上升，在经治的晚期患者中，这一比例可以达到40% 左右[2]。

从预后角度来看，ESR1突变是一个明确不良预后因素。多项研究显示，携带ESR1突变的患者在接受后续CDK4/6i再挑战或换用其他靶向治疗时，中位无进展生存期（PFS）会显著缩短，提示这类突变人群对多种后续内分泌靶向治疗的反应较为有限[4-6]。因此，及早识别ESR1突变状态对于后续治疗方案的选择以及患者预后的改善都具有非常重要的意义。

在临床实践中，ESR1突变的检测时机通常聚焦于内分泌治疗进展后，尤其在一线或二线治疗失败时建议进行动态监测。由于该突变在原发肿瘤中极为罕见，更多是在疾病演进过程中逐步累积获得，因此一般不建议在初诊时使用原发肿瘤组织作为唯一检测样本。目前，国际权威指南如NCCN指南[7]等，也推荐对内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者常规开展ESR1突变检测，并在后续疾病进展中考虑重复检测，以捕捉突变的演变过程。

在样本与方法选择方面，目前指南[7]优先推荐使用液体活检技术检测血浆中的循环肿瘤DNA（ctDNA）。相较于组织活检，液体活检具备创伤小、敏感性高、可重复性强等优势，更能全面反映肿瘤的时空异质性与动态演变过程。检测技术上，二代测序（NGS）或高灵敏度聚合酶链式反应（PCR）都是可靠的手段，能够精准识别低频突变，为后续治疗决策（比如换用口服SERD类药物如Elacestrant等靶向治疗药物）提供关键分子依据。

总的来说，通过合理把握检测时机，并选用适当的样本与方法，我们可以实现对ESR1突变状态的精准评估，从而为ESR1突变型患者选择更有效的后续治疗路径。

医脉通：临床实践中，ESR1突变经常伴随多个基因组改变同时发生，可能共同导致更差预后。能否请您结合自身临床实践经验及最新研究进展，谈一谈基因共突变对肿瘤临床诊疗决策的具体影响？针对这类患者，未来的诊疗策略可以从哪些方向展开深入探索？

郑亚兵教授浙江省肿瘤医院在我们临床实践中确实观察到ESR1突变在晚期乳腺癌中常常与其他基因组改变共存。这种共突变现象不仅反映了肿瘤异质性和进化压力，也对治疗策略产生了深远影响。

其中，在ESR1突变的肿瘤中，PIK3CA突变是最常见的共突变类型。晚期乳腺癌中，PIK3CA与ESR1的突变率分别约为35% 和33% ，两者共突变发生率大约为10% -15% ；而在ESR1突变人群中，共突变率可以达到28% -59.6% [8]。从发生机制上看，PIK3CA突变作为内在突变主要影响PI3K信号通路，而ESR1突变作为获得性突变主要影响ER信号通路。当两者发生共突变时，可能导致耐药机制叠加，相较于单突变通常预示着更差临床预后。

治疗决策层面，由于ESR1是获得性突变，并且是进展期耐药的核心驱动因素，即使同时存在其他内在突变，肿瘤也会对标准内分泌治疗产生耐药，同时可能影响PI3K或AKT抑制剂的治疗效果。因此，临床可以优先考虑选择Elacestrant来解决ESR1突变导致的耐药问题。更重要的是，Elacestrant单药对于ESR1和PIK3CA共突变患者显示出疗效优势。综上所述，在临床实践中，我们应该在优先解决ESR1获得性突变所致耐药的基础上，全面评估肿瘤基因组特征，并审慎权衡联合用药的获益与经济负担。

展望未来，针对共突变患者的诊疗策略应该围绕多维度方向展开探索。一方面可以通过液体活检等手段动态监测突变负荷；另一方面，联合治疗也是重要的突破口[9,10]。相信通过跨学科协作与前瞻性临床研究，我们有望为共突变患者构建更为高效且个体化的诊疗路径。

- 郑亚兵教授 -浙江省肿瘤医院乳腺内科副主任主任医师硕士生导师中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会常委长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会常委中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙江分会常委浙江省转化医学学会精准医学分会副会长浙江省抗癌协会无呕管理专家组副组长浙江省数理医学学会乳腺肿瘤诊疗专业委员会常委浙江省数理医学学会循证医学专业委员会常委

参考文献：[1] Venetis K, et al. ESR1 testing on FFPE samples from metastatic lesions in HR + /HER2- breast cancer after progression on CDK4/6 inhibitor therapy. Breast Cancer Res. 2025;27(1):79. Published 2025 May 14.[2] Brett JO, Spring LM, Bardia A, Wander SA. ESR1 mutation as an emerging clinical biomarker in metastatic hormone receptor-positive breast cancer. Breast Cancer Res. 2021;23(1):85. Published 2021 Aug 15.[3] Bhave, et al. ESR1 mutations (ESR1mut) in HR(+)HER2(-)patients with metastatic breast cancer (MBC): prevalence along treatment course and predictive value for endocrine therapy (ET) resistance in real-world practice.SABCS 2023; Abstract PO2-16-05.[4] Kalinsky K, et al. Randomized Phase II Trial of Endocrine Therapy With or Without Ribociclib After Progression on Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer: MAINTAIN Trial. J Clin Oncol. 2023;41(24):4004-4013.[5] Mayer EL, et al. Palbociclib After CDK4/6i and Endocrine Therapy (PACE): A Randomized Phase II Study of Fulvestrant, Palbociclib, and Avelumab for Endocrine Pre-treated ER+/HER2- Metastatic Breast CancerSABCS 2022. Oral GS3-06.[6] Sara A, et al. Ribociclib, everolimus, exemestane triplet therapy in HR+/HER2− advanced breast cancer after progression on a CDK4/6 inhibitor: Final efficacy, safety, and biomarker results from TRINITI-1. Cancer Res (2022) 82 (4_Supplement): PD13-03.[7] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines).Breast Cancer.2025.v4.[8] Dempsey N, et al. Co-occurrence of ESR1 and PIK3CA mutations in HR+/HER2- metastatic breast cancer: Incidence and outcomes with targeted therapy.. J Clin Oncol 42, e13097-e13097(2024).[9] Nuhad I, et al. Elacestrant in combination with abemaciclib in patients (pts) with brain metastasis from estrogen receptor-positive (ER+), HER2-negative (HER2-) breast cancer: Preliminary data from ELECTRA, an open-label, multicenter, phase 1b/2 study. 2024 ASCOAbstract # 1064.[10] Hope S. Rugo, et al. Elacestrant combinations with ribociclib and everolimus in patients with ER+/HER2- locally advanced or metastatic breast cancer (mBC): Update from ELEVATE, a phase (Ph) 1b/2, open-label, umbrella study 2024 ASCOAbstract # 1070.

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