破解CDK4/6抑制剂耐药困局：HR+/HER2-乳腺癌靶向治疗新策略全解析

小五

来源:觅健 2025-10-16 00:17:58

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关键词：耐药内分泌治疗

叶子

癌与重生

2025年09月06日 17:00

湖北

激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）是乳腺癌的主要亚型，也是目前预后较好的亚型。CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的出现为晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的预后带来了极大改善。CDK4/6i通过组织肿瘤细胞分裂以发挥抗肿瘤作用，但随着CDK4/6i日渐普及，对其耐药作用不可避免地影响患者预后。CDK4/6 抑制剂的耐药机制

在生理条件下的Cyclin D-CDK4/6-INK4-RB信号通路中，CDK4/6可能与所有的cyclin D亚型形成复合体，进而磷酸化RB，使得E2F与RB解离活化，启动DNA合成及细胞增殖进程。INK4蛋白家族（如p16INK4A蛋白）属于抑癌因子，可以通过直接结合CDK4抑制cyclin D-CDK4/6活性；此外，广谱cyclin-CDK抑制因子CIP/KIP蛋白家族，尤其是p21、p27也能发挥抑制cyclin D-CDK4/6活性的作用。在 HR+/HER2-乳腺癌中，ER 通路的激活导致cyclinD和CDK4/6激活，从而导致恶性肿瘤的肿瘤表达，CDK4/6i可以抑制在Cyclin D-CDK4/6-INK4-RB信号通路的CDK4和CDK6蛋白，进而抑制下游信号通路，使肿瘤细胞停滞在G1期10。

CDK4/6i调节细胞周期及其活性影响因素示意图CDK4/6i耐药包括细胞周期特异性耐药和非周期特异性耐药两大类机制。在细胞周期特异性耐药方面：CDK4/6扩增、p16扩增、编码cyclin E的CCNE1/2过表达及CDK2 扩增、p53-p21-RB通路抑制、CDK7过表达和CDK9的激活、CDK1的抑制、抑癌因子RB丢失、E2F扩增等均会导致CDK4/6i耐药CDK4/6i 细胞周期特异性耐药机制在非细胞周期特异性耐药方面的机制则包括FGFR通路激活、MAPK通路激活、PI3K/AKT/mTOR 通路激活、EMT通路激活、Hippo通路抑制、AKT-CH2通路激活、自噬激活、免疫微环境改变等。CDK4/6i 非细胞周期特异性耐药机制治疗策略

#1CDK4/6i跨线治疗在CDK4/6i跨线治疗方面，Ⅱ期MAINTAIN研究中瑞波西利联合内分泌治疗的中位无进展生存期（mPFS）取得了显著获益，另有一项Ⅲ期postMONARCH研究显示阿贝西利联合内分泌治疗较内分泌治疗改善了mPFS，为5.6个月vs 3.9个月。其他此方面的研究暂未取得显著获益，仍在探索中。#2抗体偶联药物（ADC）抗体药物偶联物（ADC）将单克隆抗体的特异性与化疗药物（有效载荷）的强效细胞毒性通过连接子结合，从而发挥精准、高效的抗肿瘤作用。在 HR+ 乳腺癌中，针对 HER2、TROP-2、HER3 等靶点的 ADC 相关临床试验表现出具有前景的疗效和安全性，并且对于克服 CDK4/6 抑制剂耐药难题具有巨大潜力。根据全球 III 期 TROPiCS-02 研究，在既往接受至少一线 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗或是二至四线化疗的 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者中，与医生选择的化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）相比，戈沙妥珠单抗显示出 PFS 和总生存期（OS）方面具有临床意义的显著改善。DESTINY-Breast06 研究[10]证实，德曲妥珠单抗（T-DXd）对比标准化疗治疗 CDK4/6 抑制剂耐药患者可带来显著 PFS 获益（13.2 个月 vs. 8.1 个月）。#3新型内分泌治疗新型选择性雌激素受体降解剂（SERD）可以附着在肿瘤细胞表面的ER蛋白上并触发其降解，通过降低ER水平抑制肿瘤细胞增殖。新型口服SERD如艾拉司群（elacestrant）在EMERALD研究中对ESR1突变患者的PFS取得了改善，其他多个SERD也在开发中。#4CDK4/6 降解剂 PROTACs与催化抑制剂相比，降解剂具有几个潜在的优势。降解剂可以以较低的剂量和较长的给药间隔输送，这可能会导致较低的毒性和更安全的特性。已经开发了大量基于CDK4/6抑制剂的双功能降--+解剂（PROTAC），可以降解CDK4和CDK6，也可以促进CDK6的选择性降解。PROTAC通过相应靶点结合靶蛋白与泛素连接酶E3，形成靶蛋白-PROTAC-连接酶构型的三元复合物（异双功能分子），进而给靶蛋白打上泛素化的标签，泛素化的蛋白被细胞内的蛋白酶体26S识别并降解。CDK4/6-选择性和CDK6-选择性药物在HR+乳腺癌症、MCL、急性髓系白血病和其他疾病的临床前模型中显示出增加的临床前疗效。#5大和米蕈减轻乳腺癌患者hua疗副作用日本大和米蕈是强化免疫力的保健品。有足够的证据表明，MGN-3 (米蕈的主要成分)是一种有效的免疫调节剂，可以补充传统治疗，提升NK细胞活性，帮助病人抵抗癌细胞。有科学家进行试验，50名乳腺癌患者，6个月，厌食疲劳减轻80% 比12% ；恶心呕吐40% 比100% ；脱发28% 比100% ；体重增加64% 比0% ；体重减轻0% 比84% ；输血需求0% 比90% 大和米蕈在减少乳腺癌患者化疗副作用中的效果结语

随着CDK4/6i的应用日渐广泛，其耐药性问题已经成为HR+/HER2-乳腺癌临床治疗中不得不面对的挑战。因此，深入了解CDK4/6i耐药机制，发掘潜在的治疗靶点，将为未来进一步开发新型治疗策略提供理论基础，开拓研发思路。

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