CDK4/6抑制剂有什么区别？
CDK4/6抑制剂有什么区别？
原创
远瞻
医瞻远生
2025年05月14日 22:49
河北
CDK4/6抑制是治疗HR阳性乳腺癌的“中流砥柱”，是一类用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2 阴性（HER2-）乳腺癌的靶向药物，目前已上市的主要包括哌柏西利（Palbociclib）、瑞波西利（Ribociclib）和阿贝西利（Abemaciclib）、达尔西利（Dalpiciclib）（是我国自主研发的 CDK4/6 抑制剂，2021 年获批上市）。以下分别从作用机制、适应症、用法用量、不良反应及药物相互作用等方面分析它们的区别：一、作用机制相同点：均通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4（CDK4）和 6（CDK6），阻断细胞从 G1 期向 S 期转化，从而抑制肿瘤细胞增殖。作用依赖于细胞周期蛋白（Cyclin）的调控：CDK4/6 需与细胞周期蛋白 D（Cyclin D）结合形成复合物后才具有活性，抑制剂通过与 CDK4/6 结合，阻止其与 Cyclin D 结合或降低复合物活性，进而抑制下游信号通路（如 Rb 蛋白磷酸化）。差异点： 哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利对 CDK4 的选择性略高于 CDK6（CDK4 是乳腺癌细胞增殖的主要驱动因素），属于ATP 竞争性抑制剂，通过与 ATP 结合位点竞争，抑制 CDK4/6 的酶活性。 达尔西利同样为ATP 竞争性抑制剂，但化学结构与前三者不同（属于哌嗪类衍生物），可能对 CDK4/6 的结合模式和选择性产生细微影响。临床前研究显示，其对 CDK4 的抑制活性略强于 CDK6，且对 CDK6 的抑制活性与哌柏西利相当。哌柏西利、瑞波西利对 CDK4/6 的选择性较高，对其他 CDK 家族成员（如 CDK2、CDK1）的抑制作用较弱，因此骨髓抑制（如中性粒细胞减少）是主要不良反应，而对其他组织细胞的影响相对有限。阿贝西利对 CDK4/6 的选择性略低，可轻度抑制 CDK2，这可能与其单药治疗活性较强有关（如可诱导肿瘤细胞凋亡），但也可能导致腹泻等胃肠道反应更常见（推测与肠道黏膜细胞增殖受抑制有关）。达尔西利临床前研究显示对 CDK4/6 的选择性与哌柏西利相似，对CDK2 的抑制作用较弱，因此理论上不良反应谱与前三者接近，但需更多临床数据验证。二、适应症 哌柏西利：制剂与规格：胶囊：75mg、100mg、125mg1.本品适用于 HR 阳性、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。（1）与芳香化酶抑制剂联合使用，作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。鉴于芳香化酶抑制剂的作用机制，绝经前/围绝经期女性接受哌柏西利与芳香化酶抑制剂联合治疗时，必须进行卵巢切除或使用促黄体生成激素释放激素激动剂抑制卵巢功能。（2）与氟维司群联合使用治疗内分泌治疗后进展的转移性乳腺癌女性患者。哌柏西利联合氟维司群用于绝经前/围绝经期女性，需要与促黄体生成激素释放激素激动剂联合使用。2.男性乳腺癌：参考国际指南，对于男性乳腺癌的治疗，建议在 OFS 作用下参考女性患者推荐：与芳香酶抑制剂或氟维司群联合使用于 HR 阳性、HER2 阴性晚期男性乳腺癌。 阿贝西利：制剂与规格：片剂：50mg、100mg、150mg1.与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后 HR 阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者的初始内分泌治疗。2.与氟维司群联合使用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的 HR 阳性、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。3.联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）适用于 HR 阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性，高复发风险且 ki67≥20% 的早期乳腺癌患者的辅助治疗。 瑞波西利：制剂与规格：片剂：200mg适应证：与芳香化酶抑制剂联合，作为初始内分泌治疗，用于 HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。使用内分泌疗法治疗绝经前或围绝经期女性患者时应联用黄体生成素释放激素激动剂。注：2025CSCO指南推荐瑞波西利可用于绝经前或绝经后HR阳性乳腺癌的辅助治疗。达尔西利：制剂与规格：片剂：50mg、125mg、150mg适应证：本品适用于激素受体 HR 阳性、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者：与芳香化酶抑制剂联合使用作为初始内分泌治疗；与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。三、用法用量 哌柏西利：本品起始剂量是 125mg/次，每天一次，口服，4 周为一个用药周期：服药 3 周后需停药 1 周。应与食物同服，不得与葡萄柚或葡萄柚汁同服，最好随餐服药以确保哌柏西利暴露量一致。 阿贝西利：与内分泌治疗联合使用时的推荐剂量为150mg/次，每天两次。如果患者呕吐或漏服某一次阿贝西利，不应补服，下一次服药时间按计划服药即可。阿贝西利可在空腹或进食情况下给药。阿贝西利不应随葡萄柚或葡萄柚汁同服。 瑞波西利：瑞波西利与内分泌治疗联用时推荐剂量为 600mg/次，每天一次，口服，连续服药 21 天，之后停药 7 天，28 天为一个完整治疗周期。只要患者从治疗中获得临床获益或直至发生不可接受的毒性前，应继续进行治疗。 达尔西利：联合内分泌治疗的推荐起始剂量为 150mg/次，每天一次，口服。每天大约同一时间服药，服药前、后1小时禁食。连续服用21天之后停药7天，28天为一个治疗周期。如果患者漏服一次，当天无需补服，下一次按计划服药即可。四、不良反应及药物相互作用不良反应1. 血液系统毒性哌柏西利最常见：中性粒细胞减少（发生率约 60% ~80% ，3/4 级约 40% ~60% ），可导致感染风险升高。瑞波西利中性粒细胞减少发生率与哌柏西利相似，但贫血和血小板减少略轻。新增风险：QT 间期延长（发生率约 1.5% ~2.5% ），需治疗前及治疗中监测心电图，禁用于先天性长 QT 综合征患者。阿贝西利中性粒细胞减少发生率较低（3/4 级约 20% ~30% ），可能与对 CDK2 的轻度抑制减少了对骨髓的影响。机制：抑制肠道黏膜细胞增殖可能导致腹泻（发生率约 60% ~80% ，3/4 级约 10% ~15% ），需与洛哌丁胺等对症处理。达尔西利中性粒细胞减少发生率低于哌柏西利（临床研究中 3/4 级约 20% ~30% ），可能与结构优化减少对骨髓的毒性相关。腹泻发生率与阿贝西利接近，但程度通常较轻。2. 胃肠道反应阿贝西利腹泻最显著，可能与抑制肠道干细胞的 CDK4/6 或轻度抑制 CDK2 有关。瑞波西利 / 哌柏西利恶心、呕吐、便秘发生率较低（约 10% ~20% ）。达尔西利腹泻发生率约 40% ~60% ，3 级以上约 5% ~10% ，低于阿贝西利。3. 其他常见不良反应哌柏西利疲劳（约 30% ~40% ）、口腔炎（约 15% ~25% ）。瑞波西利肝功能异常（ALT/AST 升高，约 10% ~20% ）、头痛。阿贝西利疲劳（约 40% ~50% ）、食欲下降；少数患者出现阴道出血（与抑制子宫内膜细胞增殖相关）。达尔西利肝功能异常发生率较低，总体耐受性与哌柏西利相似。4. 特殊风险瑞波西利可能延长 QT 间期，需避免与其他延长 QT 的药物（如抗心律失常药、某些抗生素）联用。阿贝西利单药治疗时静脉血栓栓塞风险略升高（如深静脉血栓，发生率约 5% ~8% ）。 药物相互作用
1. 代谢途径与 CYP3A 抑制剂 / 诱导剂 共同特点：均通过细胞色素 P450 酶 CYP3A 代谢，与 CYP3A 强抑制剂或诱导剂联用会显著影响血药浓度。强抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素、泊沙康唑）：可使药物暴露量增加 50% ~200% ，导致毒性风险升高，需避免联用。强诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英）：可使药物暴露量降低 50% 以上，导致疗效下降，需避免联用。中效抑制剂 / 诱导剂：需谨慎评估，可能需要调整剂量（如哌柏西利从 125mg 减至 75mg）。例外：阿贝西利的代谢还涉及 UGT1A1，与 UGT1A1 抑制剂（如伊立替康）联用时可能增加阿贝西利暴露量，但临床意义尚不明确。2. 与内分泌药物的相互作用芳香化酶抑制剂（如来曲唑、阿那曲唑）：无显著相互作用，可安全联用。氟维司群与瑞波西利联用时，氟维司群血药浓度可能轻度升高（约 20% ），但无需调整剂量。他莫昔芬可能轻度抑制 CYP3A 活性，与 CDK4/6 抑制剂联用时需监测毒性。3. 与其他药物的相互作用口服避孕药CDK4/6 抑制剂可能降低激素类避孕药的有效性，建议改用非激素避孕方法（如避孕套、宫内节育器）。抗凝药阿贝西利与华法林联用时可能增加出血风险（机制不明），需监测 INR；其他药物暂无明确证据。中枢神经系统药物与镇静剂、抗抑郁药联用时需注意叠加疲劳效应。4. 食物影响哌柏西利需随餐服用，空腹可能降低生物利用度。瑞波西利可随餐或空腹服用，但高脂饮食可能使血药浓度升高约 20% ，需固定进食习惯。阿贝西利 / 达尔西利食物对吸收影响较小，可灵活服用。
总结不良反应差异血液毒性：哌柏西利≈瑞波西利＞达尔西利＞阿贝西利。胃肠道反应：阿贝西利＞达尔西利＞瑞波西利≈哌柏西利。特殊风险：瑞波西利需警惕 QT 间期延长，阿贝西利需关注腹泻和血栓。高危骨髓抑制患者：优先选择阿贝西利（中性粒细胞减少风险低），但需警惕腹泻。肝功能异常患者：优选达尔西利或哌柏西利。心血管风险患者：避免瑞波西利，选择哌柏西利或阿贝西利。血栓高风险患者：慎用阿贝西利，可考虑达尔西利或瑞波西利。药物相互作用核心均依赖 CYP3A 代谢，避免与强效抑制剂 / 诱导剂联用是关键。个体化选择根据患者基线特征（如骨髓功能、心脏疾病史）、合并用药及耐受性综合决策，优先选择相互作用少、副作用可控的药物。
参考文献：药品说明书 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024 年版）
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沒姷铷餜谢谢分享
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2025-05-19 22:02:39 有用(0)
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青春谢谢分享
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2025-05-20 04:29:31 有用(0)
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酷炫的扁豆请问乳腺癌肺转% 2B房颤是不是除了爱博新，达尔西利是第二个选择？
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2025-06-30 22:45:52 有用(0)
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旖旎ら暗香谢谢分享
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2025-05-19 14:52:22 有用(0)
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一条鱼61.3-16谢谢分享
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2025-05-19 16:05:34 有用(0)
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