癌细胞讨厌的药又多了一种！它能降低乳腺癌25%复发风险！

乳腺癌互助君

来源:觅健 2024-03-28 19:00:00

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昨天互助君写了一篇《打一针，5-8分钟杀死癌细胞！降低复发转移的新武器来了》，就有很多姐妹给互助君留言，谈到激素型乳腺癌的新药很少！

图源：觅健留言截图

近日CDK4/6抑制剂中瑞波西利传来的好消息——降低25%的乳腺癌复发风险！虽然瑞波西利不是新药，但是在新适应症的研究上面有这么好的临床数据，姐妹们必须看！今天这篇文章要帮大家解决下面的问题：

1、CDK4/6抑制剂是什么？适应症有哪些？

2、瑞波西利最新好消息研究数据详情！

3、CDK4/6抑制剂副作用如何缓解？

CDK4/6抑制剂是什么？适应症有哪些？

姐妹们先看下图，了解自己的分型，也可点击《乳腺癌哪种治愈率高，预后更好？激素受体阳性和三阴性乳腺癌大比拼来了》。

（图源：觅健，信息来源中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023）

CDK4/6抑制剂属于一款靶向药物，随着它的诞生，在包括中国在内的全球乳腺癌治疗指南中，CDK4/6抑制剂内分泌治疗的组合疗法都已经成为了全新的最优标准疗法。^[1-3]乳腺癌患者常用的“CDK4/6抑制剂家族成员”有：哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利、达尔西利。

（图源：觅健，信赖来源见参考文献）

-哌柏西利：

“哌柏西利”最早是辉瑞公司研发，于2015年2月获批在美国上市，是全球首个细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，自2018年7月31日哌柏西利在我国获批与芳香化酶抑制剂联合用于乳腺癌的初始内分泌疗法，如今成为国内权威指南推荐的治疗用药。它是全球范围内第一个被批准用于治疗晚期激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌的一种CDK4/6靶向抑制剂。作为一种初始内分泌疗法，与芳香化酶抑制剂联合用于治疗HR 或HER2-的局部晚期或转移性、绝经后女性乳腺癌患者^[4-5]。

医保情况：乙类。医保限制条件为激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体 2 (HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。

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-阿贝西利

“阿贝西利“于2017年在美国获批，并帮助了很多患有HR , HER2-的晚期乳腺癌的患者。2020年12月29日，阿贝西利获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准, 用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌：

（1）与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

（2）与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。

医保情况：乙类。

医保报销条件为：

（1）联合内分泌治疗(他莫昔芬或芳香化酶抑制剂)用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性、淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%的早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。

（2）激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌：与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗；与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。

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-瑞波西利

2017年3月，该产品首次在美国获批上市。2023年1月19日，瑞波西利获得国家药品监督管理局批准，与芳香化酶抑制剂联合用药，作为激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗。同年5月19日，瑞波西利获中国国家药品监督管理局批准新增适应症，用于绝经后激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗；使用内分泌疗法治疗绝经前或围绝经期女性患者时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。

两项适应症的相继获批，使得瑞波西利成为国内首个且目前唯一一款在晚期乳腺癌一线治疗领域覆盖绝经前/围绝经期、绝经后人群的CDK4/6抑制剂。

医保情况：乙类。医保报销条件为限激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗。

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-达尔西利

达尔西利是中国首款原研CDK4/6抑制剂，2021年12月通过优先审评审批程序获批上市，用于HR /HER2-晚期乳腺癌的治疗。

适应症为既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体 2(HER2)阴性的复发或转移性乳腺癌患者。

医保情况：乙类。

医保报销条件为：

（1）激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者；

（2）与芳香化酶抑制剂联合使用作为初始内分泌治疗；

（3）与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。

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这四款CDK4/6抑制剂是怎么帮乳腺癌患者抗癌的？

✦ 通俗版：

癌细胞有个特点，就是它们生长和分裂的速度变得不正常，这会让它们不停地长个不停。在细胞生长和分裂的过程中，有两个东西特别重要，一个叫细胞周期蛋白，另一个叫细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6。要是这个激酶太多了，细胞就会乱长。

这个激酶是很多信号通路的交汇点，比如在雌激素受体阳性的乳腺癌里，雌激素受体、细胞周期蛋白和这个激酶一起工作，让细胞长得更快。

但如果我们能想办法让这个激酶不那么活跃，就能让细胞长得慢下来。现在有一种治疗方法，就是用一个抑制剂来让这个激酶不起作用，再配合其他治疗，就像给癌细胞来个双重打击，效果会更好。

✦ 专业版：

癌细胞的主要标志之一是细胞增殖过程的失调，这样一来就会导致细胞无限制的生长和增殖。细胞周期发展中，细胞周期蛋白（Cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6被鉴定为细胞生长和分裂的关键调节因子。当CDK4/6过度表达时，细胞将会出现失控增殖。

CDK4/6是雌激素受体（ER）等多条信号通路的共同下游靶点，在激素受体（ER）阳性乳腺癌中，ER-cyclin-CDK4/6信号通路活跃增加，因此细胞便出现异常生长。

如果抑制CDK4/6激酶的活性，就能通过信号通路的下游来抑制细胞增殖。当CDK4/6抑制剂和内分泌治疗联合应用于激素受体阳性乳腺癌上，就相当于双重抑制信号通路，效果更佳。

瑞波西利最新好消息——研究数据详情

3月21日，顶级期刊《新英格兰医学》报道了“瑞波西利可降低25%的乳腺癌复发“的研究结果^[6]，这项NATALEE临床试验纳入了5101名此类早期乳腺癌患者，将他们随机分为两组：一组接受CDK4/6抑制剂瑞波西利联合内分泌治疗，另一组仅使用内分泌治疗。经过34个月中位随访，结果显示联合治疗组3年后侵袭性无病生存率为90.4%，优于单用内分泌治疗的87.1%。此外，联合治疗在无远处生存期和无复发生存期也表现更好。

图源：新英格兰医学官网

互助君总结：

①NATALEE试验中两组的安全性结果相近，最常见副作用包括中性粒细胞减少、关节痛和肝脏相关事件。

②NATALEE试验虽也显示瑞波西利联合治疗的效果，但与阿贝西利长期生存曲线相比，尚需更长时间随访来确定最佳治疗方案。

③NATALEE试验支持瑞波西利联合内分泌疗法作为此类乳腺癌术后辅助治疗方案，但因治疗周期长、费用增加以及国内尚未获批准此适应症。期待瑞波西利在国内能获批此适应症！

提问者

瑞波西利在早期乳腺癌患者的试验研究中展现好成绩，其他西利兄弟呢？

专业解答

①在晚期乳腺癌中，哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利已证实能改善无进展生存，但在早期患者中的疗效不一。

②monarchE研究证实阿贝西利可显著改善复发风险较高、淋巴结阳性早期患者的无浸润癌生存，而哌柏西利未能证实其对早期患者的生存优势。

③国产药达尔西利在SHR6390-III-303研究中的进展，计划在4350例早期高危HR /HER2-乳腺癌患者中评估达尔西利联合内分泌治疗辅助治疗的有效性和安全性，期待进一步拓展达尔西利在乳腺癌领域的应用，为更多中国乳腺癌患者带来新的治疗选择。

CDK4/6抑制剂副作用有哪些？

（1）哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利、达尔西利常见副作用

-哌柏西利

中性粒细胞减少症是哌柏西利的主要副作用，约60%-66%的患者会出现3~4级中性粒细胞减少。多数情况下无需停药，但严重时（3级及以上）可能需要减量、暂停用药或调整疗程，并按医嘱补充维生素B6、非格司亭，以及针对感染进行相应治疗。预防措施包括保持良好卫生习惯、避免人群密集场所和定期检查全血细胞计数。

-阿贝西利

阿贝西利联合内分泌治疗临床研究中常发生的不良反应包括腹泻、中性粒细胞减少症。其中，阿贝西利的中性粒细胞减少症发生率低于同类药物，腹泻则是阿贝西利临床研究中最常被报告的不良反应，但随着治疗周期的延长，腹泻的发生率和严重程度显著降低^[7]。腹泻时，及时补充水分，饮食上侧重新鲜蔬果、忌辛辣生冷，戒烟限酒，必要时可按医嘱使用止泻药。

-瑞波西利

在瑞波西利的临床应用中，其主要不良反应包括中性粒细胞减少、肝功能异常以及QT间期延长等现象。统计数据显示，发生率介于1.0%~3.1%≥3级QT间期延长是值得关注的重要不良反应。QT间期延长可能导致一系列心脏相关症状，诸如头晕、晕厥等，且在严重情况下，可能诱发尖端扭转型室性心动过速，进一步增加心室颤动乃至猝死的风险。

-达尔西利

达尔西利的不良反应较为单一，最常见的3或4级不良事件为中性粒细胞减少和白细胞减少。DAWNA系列研究中达尔西利的腹泻发生率较低^[9-10]，胃肠道不良反应少，可能更有利于提高患者改善患者生活质量。

（2）CDK4/6抑制剂副作用如何缓解？（以下内容仅供参考）

✦ 中性粒细胞减少

对于治疗期间出现的中性粒细胞减少，大多可通过暂停用药恢复骨髓功能。不推荐将粒细胞集落刺激因子（G-CSF）作为一级预防，对于3级伴发热或4级中性粒细胞减少的患者，可以考虑使用G-CSF对症治疗。

除中性粒细胞降低外，CDK4/6抑制剂相关的常见血液学不良反应还包括白细胞降低、血小板降低和淋巴细胞降低，管理原则与中性粒细胞减少症类似，大部分血液学不良反应可通过暂停用药恢复。

如果姐妹发生出现了血小板减少症，就需要定期监测血小板计数，加强皮肤防护，同时避免使用影响血小板凝集的药物（如阿司匹林、布洛芬），必要时遵医嘱输血。本身贫血的患者还要注意饮食均衡和适当休息。

✦ QT间期延长

QT间期延长是心电图上Q波和T波之间的时间超过正常值范围，一般来说，心率加速会引起QT间期缩短，QT间期延长则预示心率缓慢。

✦ CDK4/6抑制剂引起QT间期延长的发生率为1.0%～8.5%，其中以瑞波西利的发生率稍高，大多数QT间期延长在开始治疗后第1个周期内观察到，且经过暂停用药或剂量调整后可恢复。

因此，治疗前，需要评估患者心脏状况，计划接受瑞博西利治疗的患者，建议在治疗启动前、第1个周期的第14天、后续每个周期的第1天及有临床指征时检查心电图和血清电解质。

为了最大限度地降低心律失常的风险，应当避免将瑞波西利与已知能够延长QT间期的药物联合使用，这类药物包括但不限于抗心律失常药物如胺碘酮、普鲁卡因胺、奎尼丁或索他洛尔，以及其他具有相似潜在风险的药物如克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮或昂丹司琼等。^[8]

✦ 肝功能异常

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗导致的肝功能异常多为无症状的转氨酶升高，临床上用于护肝的药物原则上均可用于治疗CDK4/6抑制剂引起的肝功能异常。

写在最后

咱们觅健乳腺癌病友互助群里面也有很多姐妹使用过CDK4/6抑制剂，而且效果不错，姐妹们也愿意分享自己的用药经验，感兴趣的姐妹可以点击：

达尔西利《我的乳腺癌复发转移真的是“作”出来的……》

派柏西利《抗癌8年，我是怎么从早期到晚期乳腺癌多处转移……》

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最近听到很多三阴性乳腺癌姐妹的呼唤，想看新药资讯，互助君已经在整理了！敬请期待吧！

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温馨提醒：文章旨在传递疾病知识，不作为诊疗方案推荐及医疗依据。

封面图片来源：摄图网

责任编辑：觅健K.K

参考文献：

[1]《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2023版》

[2]《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》

[3]美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南（NCCN 2023第4版）

[4]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识[J].中华肿瘤杂志,2021,43(4):405-413.

[5]《CSCO BC 诊疗指南（2022版）》

[6] Dennis Slamon et al, Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer, New England Journal of Medicine (2024).

[7]葛睿, 王碧芸, 江泽飞, 等. 乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(12):1296-1304.

[8] Binghe Xu, Qingyuan Zhang, Pin Zhang, et al.Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as 1st-line treatment for HR /HER2- advanced breast cancer (DAWNA-2): a phase 3 trial. 2022 ESMO. LBA16.

[9] Zhang P, Zhang Q, Tong Z, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Jun;24(6):646-657.

[10] Pin Zhang, Qingyuan Zhang, Xichun H, et al. Dalpiciclib plus fulvestrant in HR /HER2− advanced breast cancer (ABC): updated analysis from the phase 3 DAWNA-1 trial. 2022 ESMO. Abstract #229P.