综述肿瘤中细胞因子的功能与作用

小五

来源:觅健 2025-03-01 18:58:51

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关键词：布加替尼化疗免疫治疗

【Cancer Cell】综述肿瘤中细胞因子的功能与作用

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2025年02月14日 06:38 上海 3人

细胞因子已被明确与抗肿瘤免疫相关联，而其他细胞因子，如固有炎症细胞因子，则促进肿瘤发生。在此，【Cancer Cell 】最新的综述详细介绍了细胞因子在肿瘤微环境中的功能作用。

1. 细胞因子概述

细胞因子是免疫细胞间通讯的重要介质，包括调节细胞运动的趋化因子。多数细胞因子以自分泌或旁分泌方式发挥作用，少数可远距离作用。单个细胞因子因细胞类型和受体表达不同而产生多效性作用，对肿瘤内多种细胞类型和癌症结局影响显著。

图 1 细胞因子激活模式

2. 细胞因子与癌症治疗的早期探索

1993 年，Glenn Dranoff 团队的研究展示了细胞因子用于癌症治疗的潜力。将编码细胞因子的病毒载体转导至小鼠黑色素瘤细胞，经照射后植入小鼠，发现粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可诱导保护性免疫。这一成果转化到人类临床试验，GM-CSF 基疫苗（GVAX）观察到肿瘤显著消退，GM-CSF 也成为 sipuleucel - T 和肿瘤病毒疗法 T - VEC 的关键成分。

3. 细胞因子信号传导机制

许多细胞因子通过异源二聚体受体，经 JAK - STAT 途径传导信号。受体二聚化激活 JAK 交叉磷酸化，进而使细胞因子受体磷酸化，招募并激活 STATs，最终转移至细胞核调节基因转录。细胞因子信号传导受内源性反馈环调节，如 SOCS 蛋白抑制 JAK 活性，磷酸酶 PTPN2 和 PTPN1 可去磷酸化激活的 JAKs 和 STATs。此外，部分细胞因子通过其他途径传导信号，如 TGF - β 家族、TNF 超家族和 IL - 1 家族成员。

图 2 细胞因子信号通路概述

4. 关键细胞因子在肿瘤中的作用

4.1 先天炎症细胞因子: IL-1β、TNF-α 和 IL-6

先天炎症细胞因子 IL-1β、TNF-α和 IL-6 主要由髓系细胞在病原体刺激下产生。它们启动炎症，其特征是血管通透性增加和中性粒细胞、单核细胞从循环中募集。慢性炎症可促进肿瘤生长，这三种先天性炎症细胞因子与小鼠和人类的肿瘤发生有关。上皮细胞表达这些细胞因子的受体，可以直接诱导 NF-κB 或 STAT3 信号通路，从而为早期肿瘤细胞提供生长和存活信号。研究表明慢性炎症与癌症发展之间存在联系。

最近对人类和鼠模型中 EGFR+肺癌的分析显示，巨噬细胞对空气污染的反应产生的 IL-1β可能增强肿瘤发生。使用单克隆抗体阻断 IL-1β，使基线炎症增加（CRP>2 mg/L）且既往有心肌梗塞的患者肺癌风险降低了 70% 。这表明 IL-1β阻断可能在早期癌症中有所帮助。

IL-6具有广泛的作用，包括对肝脏的系统性影响，增加补体蛋白和急性期反应物的产生。IL-6 与表达 IL-6R 及其信号伙伴 gp130 的细胞结合。在癌细胞中，gp130 可以通过 STAT3 直接信号传导并促进肿瘤生长。其他 IL-6 家族成员 LIF 和 IL-22 产生类似的效果，这些细胞因子中哪一种占主导地位可能因癌症类型而异。肿瘤细胞和髓系细胞中的 STAT3 下游信号传导总体上促进肿瘤细胞生长和免疫抑制性髓系细胞的存活。针对 IL-6 或 IL-6R 的阻断抗体已在几种癌症类型中进行了测试，但效果甚微，这表明与 IL-1β类似，IL-6 可能在早期肿瘤中比在临床明显疾病中发挥更突出的作用。IL-6 阻断有助于抑制 T 细胞激活后下游的髓系细胞过度活化，并用于减轻强效免疫疗法（尤其是CART 细胞治疗）引起的类似细胞因子风暴的效果。

TNF-α 的作用更具争议性。TNF-α由有限的细胞毒性 CD8+ T 细胞产生，可以诱导某些肿瘤细胞的细胞凋亡。在 TNF-α 信号通路通过偏向降解 cIAPs 诱导细胞凋亡的肿瘤中，观察到对 CD8+ T 细胞介导的细胞杀伤的敏感性增加。重组 TNF-α经批准用于治疗肉瘤，使用局部灌注以最小化全身毒性。然而，与髓系细胞相比，T 细胞是 TNF-α的次要生产者。TNF-α是许多与免疫相关的副作用的原因，这些副作用复杂化了 CTLA-4 和 PD-(L)1 抗体疗法的使用。TNF-α的阻断作为 ICB 相关肠结肠炎的治疗是有效的，可能比最初使用类固醇治疗更可取。在小鼠模型中，通过 TNF-α阻断增强抗肿瘤免疫，目前正在进行一项随机试验，将 TNF-α 阻断与 PD-1 和 LAG3 阻断联合用于黑色素瘤，以解决 TNF-α在人类抗肿瘤免疫中的作用。此外，一些癌细胞表达 TNF-α，这可以通过诱导肿瘤细胞内在的 NF-κB 作为自分泌生长因子。TNF-α还刺激血管生成，诱导下游产生髓系募集趋化因子，类似于 IL-6，可以改变全身代谢，导致恶病质。

4.2 干扰素和 IL-12

IFN-γ

干扰素（IFN）-γ 是适应性抗肿瘤免疫中最重要的细胞因子（图 3）。它结合由IFNGR1 和 IFNGR2 组成的异源二聚体受体，并激活 JAK-STAT 信号通路。IFN-γ由多种免疫细胞产生，包括 CD4+ T 细胞、CD8+ T 细胞和自然杀伤（NK）细胞。这些细胞对 IFN-γ做出反应，如巨噬细胞、DCs、其他先天免疫细胞和上皮细胞。IFN-γ 在抗病毒免疫中很重要，因为它导致感染细胞和邻近细胞上主要组织相容性复合体（MHC）-I 的表达增加，激活 CD8+ T 细胞和 NK 细胞，并增强巨噬细胞的吞噬作用。IL-12 信号通路增加 IFN-γ的产生，而 IFN-γ本身也增加其自身的表达。

图 3 IFN-γ在抗肿瘤免疫中发挥核心作用

IFN-γ 可以直接作用于肿瘤细胞，诱导癌细胞衰老。它还可以作用于肿瘤基质和内皮细胞，以促进抗肿瘤免疫。CD4+ T 细胞产生大量的 IFN-γ，这可能是肿瘤杀伤性巨噬细胞重编程的原因，这些巨噬细胞能够清除 MHC-I 缺陷性肿瘤。免疫检查点阻断疗法的疗效至少部分归因于 IFN-γ信号：对免疫检查点阻断疗法无反应的肿瘤通常在 IFN 信号通路中存在突变。IFN-γ增加肿瘤抗原对 CD8+ T 细胞的呈递；IFN-γ不仅上调肿瘤细胞表面的 MHC-I 表达，还激活肿瘤微环境中的巨噬细胞和交叉呈递的 DCs。抗原处理和呈递途径的许多步骤都受到 IFN-γ的增强（图 3），因此这种单一的细胞因子在抗肿瘤免疫中发挥重要作用并不令人惊讶。

IFN-γ 在癌症中的多效性功能仍需研究。许多由 IFN-γ 诱导的转录途径与由 IFN-α/β诱导的途径重叠，尽管如此，多个研究小组已表明 IFN 家族内部存在非冗余性。IFN-γ上调 PD-L1，其与 PD-1 结合，降低 CD8+ T 细胞的功效。最近的研究也表明，IFN-γ 信号传导的持续时间很重要；长时间暴露于 IFN-γ可能有利于促肿瘤免疫细胞程序或诱导过度进展。在临床环境中，早期报告表明，向卵巢癌患者腹腔内注射 IFN-γ 可改善一小部分患者的抗肿瘤免疫反应和无进展生存期，尽管结果各异。然而，在临床上系统性递送重组 IFN-γ大多未能成功。从转化医学的角度来看，克服由于 IFN 信号传导缺陷导致的对免疫检查点阻断的原发性和获得性耐药的策略是研究的热点领域。

IL-12

IL-12 由活化的 DCs 和巨噬细胞产生，与 T 细胞和 NK 细胞沟通，参与抗病毒或抗菌防御。IL-12 诱导 NK 细胞产生 IFN-γ，并强烈极化 CD4+ T 细胞至产生 IFN-γ 的 Th1 表型。向携带肿瘤的小鼠注射重组 IL-12 可通过产生 IFN-γ 诱导肿瘤消退，再次证明了 IFN-γ 在抗肿瘤免疫中的核心重要性。

作为一种潜在疗法，IL-12 与 IFN-γ 相比具有独特优势，即局部递送少量 IL-12 可以诱导持续的、大量的 IFN-γ产生。IL-12 这种高度强大的效果也导致毒性增加，早期 IL-12 全身递送的临床试验导致了灾难性的结果。自那时起，已经使用了各种方法来局部递送 IL-12 至肿瘤，包括基因工程细胞、病毒、纳米颗粒、抗体-IL-12 融合蛋白、微球以及 DNA 和 RNA 基因递送。这些局部递送方法，可能结合免疫检查点阻断免疫疗法，是否会给患者带来益处还有待确定。

I 型干扰素

I 型 IFN，主要由 IFN-α和 IFN-β组成，但也包括 IFN-ε、IFN-ω和 IFN-κ，主要参与抗病毒防御。它们与IFNAR1 和 IFNAR2 异源二聚体结合，并通过 STAT1 进行信号传导。I 型 IFN 在病毒核酸的先天免疫受体（如 RIG-I、TLRs 3、7、8 和 9 或 cGAS-STING）激活后诱导产生。这些先天免疫佐剂的药理模拟物已被开发出来，并最终导致 I 型 IFN 的产生。浆细胞样 DC 是 IFN-α的主要产生者，而大多数细胞可以产生 IFN-β。两种 I 型 IFN 都是关键的抗肿瘤细胞因子，可以部分替代 IFN-γ信号传导的缺陷。DC 上的 I 型 IFN 信号传导对于正确 CD8+ T 细胞针对肿瘤抗原和肿瘤排斥的启动很重要。I 型 IFN 还直接作用于 CD8+ T 细胞，增强 T 细胞增殖和效应功能。

IFN-α长期以来被认为具有抗肿瘤作用，并被 FDA 批准用于治疗毛细胞白血病、黑色素瘤和其他肿瘤。然而，IFN-α 治疗受到其副作用和与 ICB 相比疗效有限的限制，并且它不再用于实体瘤的临床治疗。尽管如此，I 型干扰素可能与其他治疗策略结合以提高其临床疗效。

I 型 IFN 可能具有肿瘤促进作用。研究发现，作用于肿瘤细胞本身的 I 型 IFN 在临床前模型中会阻碍辐射诱导的 CD8+ T 细胞杀伤。初步证据表明，肿瘤细胞中的 IFNAR 信号通路可能导致对抗 PD-1 疗法的耐药性。与 IFN-γ类似，I 型 IFN 信号通路的持续时间以及信号是否发生在免疫细胞、基质细胞或肿瘤细胞中可能至关重要。

III 型干扰素

III 型 IFN，也称为 IFNλ1-4，与由 IL10R2 和 IFNLR1 亚基组成的异源二聚体受体结合，并通过 STAT1 和 STAT2 信号。IFNLR 主要表达在粘膜和肝上皮细胞上，因此将 IFNλ定位为体表屏障部位抗病毒防御的关键细胞因子。

III 型 IFN 在癌症中的研究不如 I 型和 II 型 IFN 广泛。然而，证据表明它们参与了一些抗肿瘤免疫反应。过表达 IFNλ的小鼠肿瘤具有增加 MHC-I 表达，以及增加肿瘤浸润淋巴细胞和降低体内生长和转移。在乳腺癌中，IFNλ由 TLR3 刺激的 cDC1s 产生，较高的 IFNλ水平与增加的 IFN-γ和 CXCR3 配体水平以及改善的预后相关。需要更多的工作来完全理解 IFNλ 在癌症中的作用。

4.3 IL-2 家族（IL-2，IL-15 和 IL-21）

IL-2

IL-2 家族以结合受体 IL-2Rγ的细胞因子为特征，也称为常见细胞因子受体γ（γc）链，因为其结合伙伴范围广泛。常见γ链细胞因子通常参与淋巴细胞发育和增殖，包括 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21。IL-2 是 T 细胞生存的必要因素。IL-2 由活化的 CD4+和 CD8+ T 细胞产生，并以自分泌和旁分泌的方式刺激周围 T 细胞的生存和扩增。IL-2 结合到 IL-2R 上，其完整版本由三条链组成：IL-2Rβ、IL-2Rγ和 IL-2Rα（也称为 CD25）。通过 IL-2R 的信号传导激活 STAT5，IL-2R 还激活 MAPK 和 mTORC1 信号传导。未成熟的 T 细胞不表达 IL-2Rα链；表达在激活后被诱导。IL-2Rβ和 IL-2Rγ一起可以结合 IL-2，但 IL-2Rα 增加了受体对 IL-2 的亲和力。因此，在激活后，T 细胞产生 IL-2，并增加其对 IL-2 的亲和力；这个过程有助于 T 细胞在其环境中竞争 IL-2。然而，重要的是，FOXP3+ Tregs 组成性表达高亲和力 IL-2Rα链，在 IL-2 受限的肿瘤微环境中，Tregs 充当 IL-2 的库。Tregs 随后剥夺肿瘤微环境中的 CD8+ T 细胞 IL-2，降低 CD8+ T 细胞杀伤肿瘤细胞的能力。CD4+ T 细胞产生的 IL-2 通过提供额外的 IL-2 增强 CD8+ T 细胞的细胞毒性。

重组 IL-2 于 1992 年获得 FDA 批准用于肾细胞癌，1998 年用于黑色素瘤。它还在其他实体瘤中进行了广泛试验。IL-2 疗法在更具免疫原性的肿瘤中取得了更大的成功：例如，黑色素瘤和肾癌患者往往比结直肠癌患者有更好的反应。不幸的是，重组 IL-2 疗法在患者中存在全身毒性。最突出的严重毒性是血管渗漏综合征，其他与毒性相关的症状包括胃肠道不适、精神状态改变和肾毒性。由于其优先刺激 Treg 细胞而非 CD8+ T 细胞的能力。因此，IL-2 疗法在很大程度上已经不再受欢迎，主要是因为疗法引起的严重全身毒性和治疗效果不佳。IL-2 仍然与肿瘤浸润性淋巴细胞的过继转移联合使用。

细胞因子支持对于适应性 T 细胞转移以及工程化 CAR T 细胞的制备和给药都很重要。尽管适应性转移的细胞能产生自己的细胞因子，但 IL-2 可能需要给药以帮助存活。相关的稳态细胞因子 IL-7 和 IL-15 或它们的工程变体也可能很有前景。

IL-15

IL-15 是一种对肿瘤中 NK 细胞和 CD8+ T 细胞功效至关重要的细胞因子。它是γc 链家族细胞因子的一员，还共享 IL-2Rβ 链，IL-15Rα 链在结构上与 IL-2Rα同源。IL-15 由活化的单核细胞、巨噬细胞和 DCs 以及一些上皮细胞产生。其主要功能是刺激 NK 细胞增殖，尽管它也能刺激 T 细胞增殖和 IFN-γ的产生。IL-15 是少数几种可进行跨膜传递的细胞因子之一。IL-15 的跨膜传递发生在 IL-15 不是分泌而是呈现于细胞表面与 IL-15Rα结合时。这种 IL-15/IL-15Rα复合物与 NK 细胞或 T 细胞上的 IL-15Rβγc 复合物结合，并通过 JAK1 和 JAK3 信号，最终激活 STAT3 和 STAT5。

在癌症中，IL-15 是 NK 细胞和细胞毒性 T 细胞的关键激活剂。重组 IL-15 可增加在预临床模型中过继转移的 CD8+ T 细胞的抗肿瘤效果。在小鼠中，ICB 与重组 IL-15 的结合既改善了生存率，又增加了肿瘤特异性 CD8+ T 细胞的数量，这与抗-CD40 和 IL-15 的结合一样。内源性 IL-15：IL15Rα复合物存在于肿瘤中，IL-15 对于 CD8+ T 细胞在组织中的浸润和稳态是必要的。IL-15 在 STING 激活后也强烈上调。在黑色素瘤和肾细胞癌患者中，IL-15 治疗导致血清细胞因子以及血液中 NK 细胞和 CD8+ T 细胞增殖增加。然而，临床试验受到显著的毒性和不充分的肿瘤消退的限制。皮下注射可降低毒性，但同时也限制了抗肿瘤效果。

IL-21

IL-21 由活化的 CD4+ T 细胞产生，包括 Th2、Th17 和 Tfh 细胞，及 NK 细胞。最初因其能诱导生发中心 B 细胞产生高亲和力抗体而知名，IL-21 现在也因其能支持 NK 细胞和 CD8+ T 细胞的增殖和效应功能而受到重视。IL-21 可诱导抗原特异性 CD8 T 细胞的增殖，包括识别癌症抗原的 T 细胞。与 IL-2 和 IL-15 的直接比较中，IL-21 增强了肿瘤抗原特异性 T 细胞的增殖和细胞毒。与 IL-2 不同，IL-21 可诱导细胞毒性淋巴细胞的增殖而不扩大 Tregs。在一个临床前模型中，肿瘤细胞被工程化以分泌 IL-21，肿瘤以 CD8+ T 细胞依赖的方式被消除。与对照小鼠相比，接受 IL-21 治疗的肿瘤小鼠肿瘤生长较慢，转移较少；在 NK 细临床前模型中，使用 IL-21-αPD-1 融合蛋白将 IL-21 靶向到活化或耗竭的 T 细胞，延迟了肿瘤生长。

IL-21 已在多种不同形式的临床试验中使用。在黑色素瘤中，重组 IL-21 被发现能增加 CD8+ T 细胞细胞毒性和活化的标志物，尽管反应率相当低。在一位对抗 CTLA-4 或单克隆 CD8+ T 细胞转移无反应的难治性转移性黑色素瘤患者中，IL-21 预处理的多克隆 CD8+ T 细胞转移和抗 CTLA-4 治疗引起了完全反应。

尽管 IL-21 有疗效，但 IL-21 也可能导致在 ICB 治疗后出现免疫相关的不良事件。经历 ICB 治疗引起的甲状腺炎的癌症患者，IL-21 产生型 Tfh 和 Tph CD4+ T 细胞积累。这导致 CXCR6+ CD8+ T 细胞频率增加，这些细胞在甲状腺中具有细胞毒性活性。

4.4 IL-1 家族成员 IL-18 和 IL-33

IL-1 家族由 IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-37 和 IL-38 组成，还包括作为天然调节剂的拮抗蛋白 IL-1RA、IL-1R2、IL-1R8 和 IL-18bp，它们的作用是抑制炎症信号。在结构上，IL-1 家族成员在细胞质中以无活性的前体形式产生，必须在通过质膜上的 gasdermin 孔释放之前被蛋白酶切割。IL-33 如何或是否从活细胞中释放尚不清楚。

IL-1α 和 IL-33 由上皮细胞和基质细胞组成性产生，通常位于细胞核中，与染色质结合。在细胞应激或坏死细胞死亡时，IL-1α和 IL-33 可释放到周围组织中，作为警报素刺激炎症。警报素存在于许多癌症中，肿瘤产生的 IL-1α和 IL-33 的作用才刚刚开始被理解。IL-1α与 IL-1β结合到相同的受体上，作用是募集髓系细胞并增强中性粒细胞 ROS 的产生和细胞外 DNA 捕获（NETosis）的排出，这两者都促进癌细胞转移。IL-33 通过其受体 ST2 诱导 Th2 样反应，表现为嗜酸性粒细胞涌入和 IL-4、IL-5、IL-13 的产生。

与其它 IL-1 家族成员不同，IL-18 更明显地增强抗肿瘤免疫力。IL-18 由巨噬细胞和许多非造血细胞如内皮细胞和肠道上皮细胞产生。它主要作用于 NK 细胞和 ILC1s，诱导 IFN-γ分泌并增强 NK 细胞的细胞毒性。IL-18 活性受其负调节因子 IL-18bp 的恒定高水平所限制。一种无法与 IL-18bp 结合的工程化 IL-18 在鼠模型中表现出非凡的抗肿瘤活性，代表了 IL-1 家族成员治疗应用的一种有希望的策略。

4.5 TGF-β 是间质标志物

TGF-β由血小板、成纤维细胞、上皮细胞、巨噬细胞和 Tregs 产生。在许多组织中丰富表达，通过形成围绕细胞因子的蛋白笼TGF-β 与 LAP 相关联，将其锁定在非活性构象中。细胞表面表达的 TGF-β-LAP 必须与含 αv 的整合素结合，这些整合素施将 LAP 分开，释放活性 TGF-β。活性细胞因子与基质细胞上的局部 TGF-β受体结合，诱导胶原蛋白和其他细胞外基质成分的产生，并在上皮细胞上促进间质样状态。TGF-β 与促进转移相关，尽管 TGF-β的早期作用似乎限制肿瘤发生。与 TGF-β直接抑制肿瘤细胞生长的作用一致，许多癌症存在 SMAD4 的遗传丢失，这是 TGF-β通路的主要下游信号蛋白。

CD8+ T 细胞也表达 TGF-β受体。尽管 TGF-β对于组织驻留记忆 CD8+ T 细胞的初始命运指定是必需的，但在效应细胞或记忆细胞中的 TGF-β信号传导限制了它们向炎症部位的迁移能力。TGF-β 被提出是导致人类癌症免疫抑制表型的最主要原因，小鼠模型表明阻断 TGF-β可以恢复在其他情况下难以治疗的模型中的检查点阻断活性。在胰腺癌的初步临床研究中，TGF-β阻断导致 CD8+ T 细胞向肿瘤内部的重新分布，但 T 细胞并非抗肿瘤效力的必需。TGF-β诱导 FOXP3+ Treg 的分化，尽管由于 TGF-β与 IL-6 结合导致 Th17 分化，因此其在癌症中的相关性尚不清楚。然而，TGF-β阻断在人类结直肠癌和胰腺癌的临床试验未能显示出增强抗肿瘤免疫的效果，并表明 TGF-β在人类癌症中的主要作用是限制肿瘤生长和转移。

4.6 TNF 超家族和死亡配体 TRAIL、FASL 和 TWEAK

TNF 超家族包括一类广泛的死亡受体，可诱导外源性细胞凋亡。这些受体的配体可以表达在 T 和 NK 细胞上，但它们也可以通过 ADAM 家族蛋白酶从细胞表面脱落，以可溶性形式作用于肿瘤细胞。研究最深入的死亡受体-配体对是 FAS-FASL，它参与 CD8+ T 细胞的细胞毒性。FASL 由效应 CD8+ T 细胞表达，可以抗原依赖或非依赖性地杀死肿瘤细胞。FASL 的表达是旁观者杀死不表达靶抗原的肿瘤细胞的主要途径。

可溶性细胞因子 TRAIL 与肿瘤细胞上的 DR4 或 DR5 结合，诱导 caspase-8 激活。TRAIL 还与两个诱饵受体结合，包括不传递信号并作为 TRAIL 库的 DcR1。DcR2 诱导 NF-κB 信号传导，将 TRAIL 活性从死亡诱导信号转换为生长促进信号。类似地，TWEAK 通过其受体 TWEAKR 在大多数细胞中诱导细胞凋亡，但它也可以导致内皮细胞中的 NF-κB 信号传导和增殖，从而促进血管生成。

淋巴毒素(lymphotoxin)，TNF 超家族的另一成员，主要诱导 NF-κB 信号传导，并在淋巴器官形成和稳态中起重要作用。在癌症小鼠模型中增加淋巴毒素的产生可以通过激活巨噬细胞吞噬作用增强抗肿瘤免疫力。与淋巴毒素共享相同受体的 LIGHT 也能激活肿瘤中的髓系细胞。LIGHT 和淋巴毒素都能生成三级淋巴结构，这与多种癌症类型的良好预后相关。

4.7 免疫调节细胞因子 IL-27、IL-10 和 IL-35

IL-27 是一种由 IL27p28 和 EBI3 组成的二聚体细胞因子，由 DCs 和其他抗原呈递细胞产生。尽管在结构上是 IL-12 家族的成员，但 IL-27 的主要作用似乎是限制失控的 T 细胞活化。IL-27 可以直接阻断由 IL-6 和 IL-23 诱导的 Th17 分化，从而限制组织损伤性中性粒细胞浸润。 IL-27 直接作用于 CD8+ T 细胞，激活共抑制性受体 PD-1、LAG3、TIM3 等耗竭程序。IL-27 还可以诱导慢性活化的 CD8+ T 细胞产生调节性细胞因子 IL-10。

IL-10抑制大多数免疫细胞的活动，尽管它可以激活肥大细胞和 B 细胞。因此，Tregs 是癌症中 IL-10 的主要产生者。尽管 IL-10 通常具有免疫抑制的作用，但它可以刺激记忆 CD8+ T 细胞的回忆反应。这种奇特地仅激活记忆细胞而不激活原始细胞的方式导致了 PEG 修饰的重组 IL-10 在多种人类癌症中的临床试验，尽管结果有些令人失望。尽管可能有一小部分患者的癌症中有记忆 CD8+ T 细胞，但在大多数患者中，IL-10 似乎限制了抗肿瘤免疫。

IL-35由 p35 和 EBI3 组成，分别与 IL-12 和 IL-27 共享亚基。这种 IL-12 家族亚基的可互换性使得从单个亚基缺陷小鼠中解释这些细胞因子的功能变得困难。尽管如此，IL-35 由 Treg 细胞和调节性 B 细胞产生，这表明这种细胞因子在免疫调节中发挥作用。在癌症中，IL-35 的产生与小鼠和人类肿瘤进展增加和预后恶化有关。

4.8 Th17 细胞因子 IL-17、IL-23 和 IL-22

Th17 反应通常发生在屏障部位，上皮层激活产生抗菌肽和粘液有助于保持屏障完整性并阻止病原体。中性粒细胞募集也是 Th17 反应的特征，这在抗真菌免疫中很重要。在某些癌症中，如胰腺癌，由 IL-17 引起的明显炎症以及随后中性粒细胞的募集是有害的，导致组织破坏和肿瘤促进性炎症。IL-17 还可以直接作用于表达突变 KRAS 的肿瘤细胞，直接加速肿瘤发生。另一方面，针对黑色素瘤抗原 TRP1 的 Th17 细胞比极化到 Th1 或 Th2 状态时的CD4+ T 细胞更能有效地控制肿瘤生长，消除巨大肿瘤并在小鼠中诱导白癜风。

IL-23由抗原呈递细胞产生，使 CD4+ T 细胞极化为产生 IL-17 表型，尽管这两种细胞因子在肠道中具有独特的作用。Th17 细胞产生 IL-22，这是一种直接作用于上皮细胞的细胞因子，以刺激屏障功能。在上皮细胞来源的癌症中，IL-22 可以直接作用于肿瘤细胞；IL-22 通过 STAT3 信号传导，提供类似于 IL-6 家族成员 IL-6、IL-11 和 LIF 的生长和存活信号。

4.9 Th9 细胞因子 IL-9 和 IL-24

Th9 细胞是在 TGF-β和 IL-4 存在下被激活的 CD4+ T 细胞。它们产生 IL-9、IL-24 和 IL-10。IL-9 在 T 细胞上的信号传导有效地增强了存活和效应功能。最初发现 Th9 细胞可以促进炎症，但它们通过产生具有直接细胞毒性的 IL-24，也是抗肿瘤免疫的强大贡献者。尽管 IL-24诱导细胞凋亡的机制在不同肿瘤类型之间可能有所不同，但在前列腺癌模型中，IL-24 降解了 MCL-1，从而释放了 BAK。IL-24 还能诱导癌细胞发生自噬，随后凋亡。在人中，向肿瘤内注射一种非复制腺病毒（工程改造以产生 IL-24）诱导了一些肿瘤细胞死亡、β-连环蛋白的丢失和周围 CD8+ T 细胞频率的增加，尽管对这种疗法的临床反应相当有限。

4.10 Th2 细胞因子( IL-4、IL-5、IL-13 和 TSLP)

Th2 反应，其特征为嗜酸性粒细胞募集和 IgE 产生，导致过敏性疾病，但迄今为止与癌症的关联最小。目前所有批准的免疫疗法都增强了抵御病毒和细菌进化的免疫途径。这些疗法以各种方式模仿 Th1 反应，并且值得注意的是，检查点阻断的副作用不包括食物过敏、哮喘或其他 Th2 疾病。Th2 反应，通常被认为可以防御毒素和寄生虫，在抗肿瘤免疫中是否会有帮助尚不清楚。

某些组织更容易产生 Th2 免疫。这可能是由于存在 ILC2 细胞，这些细胞被一组有限的感官受体激活，并分泌与 Th2 极化的 CD4+ T 细胞相似的细胞因子。由上皮细胞和一些 DCs 产生的 TSLP 倾向于 Th2 反应。在肺和乳腺中，TSLP 诱导的分泌 IL-3、IL-5 和 GM-CSF 的 CD4+ T 细胞可以在早期肿瘤中发挥作用，防止分化为癌细胞。Th2 细胞因子 IL-4 可能直接作用于 CD8+ T 细胞，以维持小鼠癌症模型中的效应功能。在胰腺中，胰腺炎是由 Th2 免疫驱动的，早期诱导 FOXP3+ Tregs 可以抑制肿瘤促进性炎症并延缓肿瘤发生。Th2 细胞因子的促肿瘤作用，可能通过嗜酸性粒细胞和肥大细胞对造血的影响。IL-4/13R 阻断在肿瘤中是否具有临床应用价值尚未确定。

4.11 生长因子( G-CSF、GM-CSF、M-CSF、IL-3 和 FLT3L)

炎性组织可以向骨髓发出信号，补充单核细胞和中性粒细胞的产生。这种局部部位发送远程通信的能力，对于伤口愈合和恢复宿主防御的固有免疫细胞具有进化上的优势。然而，癌症却利用这些途径慢性诱导骨髓中髓系细胞的产生，将它们招募到肿瘤中，并在肿瘤微环境中维持它们，以发挥其免疫抑制和促进生长的功能。

四个集落刺激因子（G-CSF、GM-CSF、M-CSF 和 IL-3）中，只有 G-CSF 和 M-CSF 对正常造血是必需的。作为巨噬细胞的生存关键因素，M-CSF 不仅需要存在于骨髓中，还需要在局部组织中维持驻留巨噬细胞。巨噬细胞对 M-CSF 的依赖可能导致与癌细胞或成纤维细胞的共生关系，其中巨噬细胞分泌 TGF-β并得到 M-CSF 作为反馈。不幸的是，巨噬细胞对于许多组织的稳态是必需的，通过阻断 M-CSF 或其受体 CSF1R 的小分子抑制剂来耗尽肿瘤相关巨噬细胞的努力受到了毒性的阻碍。将巨噬细胞重新编程以增强吞噬和抗原呈递功能作为一种替代方法，这是 IFN-γ的抗肿瘤功能之一，尽管除了细胞因子之外的其他药物也能实现类似的重新编程效果。髓系区室也具有功能冗余；例如，阻断 CSF1R 会导致巨噬细胞减少，但由于成纤维细胞产生趋化因子增强，会导致粒细胞增加。同样，G-CSF 对于正常中性粒细胞的产生至关重要。

另一方面，GM-CSF 和 IL-3在紧急髓系发生期间产生，对于正常造血是可替代的，并且在癌症中显著上调。IL-3，也称为multi-CSF，诱导中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的产生，尽管后两种细胞类型在抗肿瘤免疫中很少有帮助。与 GM-CSF 相比，IL-3 似乎较少被诱导，并且主要在促进 IL3RA+血液肿瘤的生长中很重要；在此情况下，IL-3 与白喉毒素结合已被 FDA 批准。GM-CSF 诱导单核细胞和中性粒细胞的动员，并且可以诱导它们在组织中的局部分化为单核细胞来源的 DC 或免疫抑制性髓系细胞。许多癌细胞，尤其是那些具有激活 RAS 信号传导的癌细胞，产生 GM-CSF。与癌症相关的成纤维细胞，产生大量的髓系细胞募集趋化因子，也是 GM-CSF 的主要来源，它作为局部募集细胞的存活因子。尽管中性粒细胞和单核细胞的循环半衰期只有几个小时，但这些细胞在由 GM-CSF 等生长因子维持的情况下，可以在肿瘤微环境中存活数天。

G-CSF 和 GM-CSF 在癌症患者的治疗中用于对抗化疗引起的粒细胞减少症。IL-11 被批准用于增加化疗引起的血小板减少症患者的血小板生成，但由于严重的副作用和与重组促血小板生成素相比的疗效较低，现已不再使用。这些生长因子对抗肿瘤免疫的影响程度尚不清楚。

生长因子 FLT3L刺激造血干细胞的增殖和 DCs 的产生。与 GM-CSF 类似，FLT3L 用于制造基于 DC 的疫苗或原位疫苗，尽管这些疫苗尚未获得临床使用批准。接受 FLT3L 和 TLR3 激动剂治疗的小鼠表现出肿瘤中交叉呈递 DCs 的大量增加和对免疫治疗的反应改善。然而，在人中，FLT3 激动剂在 I 期临床试验中增加了与克隆性造血相关的突变并导致急性髓系白血病。这些数据不幸地表明，由于 FLT3 对造血前体的已知活性， FLT3 激动在实体瘤患者中的系统性使用是不安全的。

4.12 趋化因子

趋化因子是主要参与细胞迁移的细胞因子。它们根据其第一个半胱氨酸残基的位置分为四个家族：CC、CXC、CX3C 和 C。趋化因子与趋化因子受体结合，受体是 G 蛋白偶联受体，以它们的趋化因子结合伙伴命名。趋化因子在受体-配体结合中具有冗余性，其中趋化因子可以结合多个受体，受体可以结合多个趋化因子。趋化因子与细胞外基质中的糖胺聚糖（GAGs）结合，这个过程形成趋化因子梯度，促进携带受体的免疫细胞的细胞趋化。尽管趋化因子以单体形式与其受体结合，但趋化因子寡聚化似乎有助于与 GAGs 结合。趋化因子的结构高度同源，它们由 N 端反平行β折叠和 C 端α螺旋组成。

在癌症中，成纤维细胞、DCs、巨噬细胞和肿瘤细胞产生趋化因子。趋化因子根据它们招募的细胞类型，可以正向或负向影响肿瘤进展。激活的 T 细胞表达 CXCR3，它与 IFN 诱导的趋化因子 CXCL9、CXCL10 和 CXCL11 结合。CD8+ T 细胞上的 CXCR3 表达和 CXCL9/10 的产生对于小鼠结直肠癌模型中的抗 PD-1 疗法疗效是必需的。CXCL9/10 的产生也与接受 PD-1 阻断的患者反应呈正相关。IFN-γ的主要抗肿瘤作用是提供一个正反馈回路，其中肿瘤中少数 T 或 NK 细胞产生的 IFN-γ导致成纤维细胞、DCs 和肿瘤细胞本身产生 CXCL9/10，从而招募更多产生 IFN-γ的激活 T 细胞。激活的 DCs 在肿瘤微环境中局部产生趋化因子对于 T 细胞迁移也很重要，并且在缺氧区域可能会受损。

CCR4 与 CCL17 和 CCL22结合，并在 Th2 细胞以及 Tregs 细胞上表达。CCR4 的表达与癌症不良预后相关，可能是因为其将 Tregs 招募到肿瘤部位。因此，已在临床试验中测试了抗 CCR4 抗体。在黑色素瘤患者中， CCR4 抗体可耗尽肿瘤中的 Tregs，从而提高抗肿瘤免疫反应。另一方面，Treg 的耗竭被 CCR4+记忆 CD8+ T 细胞的丢失所抵消，从而限制了抗 CCR4 疗法在实体瘤中的临床效果。尽管如此， CCR4 抗体(mogamulizumab)已被批准用于皮肤 T 细胞淋巴瘤患者。

一些趋化因子与癌症不良预后相关，因为它们将单核细胞和中性粒细胞招募到炎症组织中。其中最臭名昭著的是 CCL2，它结合到 CCR2 受体，这是一种在单核细胞上表达的受体，负责从骨髓中运输。肿瘤细胞本身可以产生 CCL2，这与体外单核细胞迁移和体内招募相关。在临床前模型中，CCL2 招募的单核细胞可以抑制癌症部位的抗肿瘤免疫反应。趋化因子家族中的冗余使得完全抑制单核细胞向肿瘤的招募变得困难，粒细胞浸润或组织驻留巨噬细胞的局部增殖可以功能性地补偿单核细胞运输的减少。此外，单核细胞运输对宿主防御至关重要，长期使用 CCR2 拮抗剂不可行，尽管短期治疗可以提供益处。这一点在胰腺癌中表现得尤为明显，短期使用 CCR2 拮抗剂与化疗结合可以将局部晚期疾病患者的病情降低，使他们有资格进行手术。在转移性胰腺癌患者的临床中使用 CCR2 拮抗剂不幸因安全性和有效性而失败。

CXCL8（也称为 IL-8）是炎症组织中诱导的主要趋化因子，用于募集中性粒细胞，同时也支持肿瘤生长。CXCL1、CXCL2 和 CXCL8通过 CXCR1 和 CXCR2 信号，在中性粒细胞表达，也可以在肿瘤细胞上表达。CXCR 1/2 配体增加与更差的预后和更差的 ICB 临床反应相关。CXCL8 可由肿瘤中的固有炎症细胞因子 IL-1β 和 TNF-α诱导，阻断这些细胞因子可降低 CXCL8 表达，作为一种潜在的治疗干预。肿瘤细胞产生的 CXCR1/2 配体可以诱导 CXCR2+免疫抑制性髓系细胞的迁移。事实上，在针对治疗抵抗性前列腺癌患者的临床试验中显示，CXCR2 抑制限制了部分患者的肿瘤负担和进展。

５. 细胞因子作为药物的成功与挑战

细胞因子在局部发挥作用，其全身性给药因高毒性及疗效差而受限。截至目前，只有少数细胞因子被批准用于治疗肿瘤。包括 G-CSF 和 GM-CSF 用于化疗引起的粒细胞减少症，GM-CSF 由溶瘤病毒 T-VEC 表达，以及作为 sipuleucel-T 的组成部分，IL-2，IFN-α，与白喉毒素融合的 IL-3，以及最近用于膀胱癌局部治疗的 IL-15-Fc（表 1）。IL-2 和 IFN-α的使用，由于产生显著的毒性，已被检查点阻断免疫疗法所取代，除了在难治性皮肤 T 细胞淋巴瘤中 IFN-α治疗的罕见情况下或与自体 T 细胞疗法联合用于黑色素瘤的情况。

表 1. 癌症治疗中使用的细胞因子列表

为了理解为什么细胞因子疗法如此具有挑战性（以 IL-2 为例）。IL-2 可以扩增 Tregs，这些细胞表达 IL-2Rα，即 IL-2 受体的高亲和力亚基。尽管 CD8+ T 细胞也表达 IL-2Rα，但它们仅在激活后才会表达，这给了 Tregs 独特的增殖优势。已经提出了几种绕过 Treg 激活的策略，包括突变 IL-2Rα结合位点、聚乙二醇（PEG）修饰、设计正交细胞因子，这些细胞因子结合到引入 CAR T 细胞的正交受体。尽管这些蛋白质工程方法已经取得了一定的进展，但它们受到 IL-2 诱导的 IL-2 产生的限制。不幸的是，这种自分泌正反馈循环限制了可以输送的工程化 IL-2 的量，这可能导致内源性 IL-2 产生的毒性。也许最令人失望的是，一项 III 期临床试验中，将 PEG 化 IL-2 与 PD-1 阻断剂联合使用，未能显示出比单独使用 PD-1 阻断剂在黑色素瘤中带来任何额外的益处。后续研究显示，IL-2Rα维持类似干细胞的 CD8+ T 细胞，这可能部分解释了针对突变或阻断 IL-2Rα结合域的药物效果不佳的原因。目前将 IL-2 直接导向 CD8+ T 细胞的方法包括将其与 PD-1 靶向结构域偶联，以此绕过与 IL-2Rα结合的需求（10.1038/s41586-022-05192-0，10.1038/s41586-022-05257-0）。更好设计的 IL-2 是否在临床应用上更具可行性还有待观察。

I 型干扰素在通过激活 DCs 发挥保护性抗肿瘤免疫作用中起着重要作用，但全身性 I 型干扰素的临床应用受到毒性的限制。IFN-α 在黑色素瘤患者中的反应率为 5% –30% ，但耐受性不佳。IFN-α没有明显益处，并导致严重的中性粒细胞减少、疲劳和肝酶升高。2020 年，一项 III 期临床试验报告称，CTLA-4 阻断（伊匹单抗）在可切除黑色素瘤的辅助治疗中优于高剂量 IFN-α2b。考虑到其更高的毒性和较低的有效性，在检查点阻断疗法时代，全身性 IFN-α在实体瘤中没有任何作用。聚乙二醇化 IFN-α有时用于皮肤 T 细胞淋巴瘤。诱导局部 I 型干扰素反应的辅助剂，如用于外阴肿瘤的局部 imiquimod，可能提供实现早期 IFN-α和 IFN-β 爆发的替代策略，激活抗原呈递细胞，同时避免与高剂量全身性 IFN-α 相关的毒性。

IL-15 也为癌症免疫治疗提供了重要的前景。IL-15/IL-15Rα 复合物呈现在细胞表面。IL-15 的一个优点是它诱导 NK 细胞的增殖和记忆/效应 T 细胞的激活，但不诱导 CD25 Treg 的激活。迄今为止，IL-15 的全身递送尚未成功，但与 IgG1 Fc 结构域融合的 IL-15/IL-15Rα 的膀胱内递送现已获得 FDA 批准与卡介苗（BCG）联合治疗膀胱癌。IL-15 在膀胱癌中的成功表明了成功使用细胞因子作为药物所必需的几个特征。首先，局部递送是关键。膀胱癌提供了膀胱内输送的独特便利，但类似的方法可以用其他可接近的肿瘤或生物材料植入物进行测试。其次，稳定性很重要。在 IL-15 的情况下，使用 Fc 融合方法实现了延长的半衰期。第三，增加正确的细胞类型需要了解患者的免疫状况。在有预先存在抗肿瘤免疫证据的癌症中，例如膀胱癌，卡介苗一直是治疗的主要手段，促进 CD8+T 细胞和 NK 细胞的效应功能最有意义。

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参考:10.1016/j.ccell.2024.11.011

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