放疗与免疫治疗在恶性肿瘤治疗中的相互作用（三）

最佳排序放疗与免疫治疗同步，先放疗后免疫治疗，亦或是先免疫治疗后放疗， 三种治疗模式都可以产生较好的远隔效应。最近的一项一期临床试验对转移性尿路上皮癌的最佳排序进行了研究，评估了派姆单抗联合放疗，发现在两个周期的派姆单抗治疗后进行放疗(有效率 44% )比第一个周期的派姆单抗治疗前(有效率 0% )反应更好。2016 年的一项研究中发现，在 88 例接受伊匹单抗治疗的黑色素瘤患者中，放疗前接受伊匹单抗的患者与放疗后接受伊匹单抗的患者相比，放射肿瘤反应时间更长，(12 个月时长为74.7% vs 44.8% , P = 0.01)。2014 年的一项研究表明，在放疗的同时使用抗 PD-L1 抗体优于连续放疗后使用抗PD-L1抗体。此外，在一名黑色素瘤患者中，Stamell 等人还观察到伊匹单抗与立体定向放疗同时使用后存在远隔效应。可见，三种治疗模式都有一定的临床证据和理论支持。

放疗剂量放疗有三种主要方案：常规分割方案、大分割方案和超分割方案。虽然一些临床前研究表明，在多种肿瘤类型中，联合放疗和免疫治疗具有协同反应，但是关于辐射的最佳剂量尚未达成共识。放疗的剂量和分级会影响其对免疫系统的调节作用，但值得注意的是，不同方案的免疫作用是不可预测的。鉴于每天重复进行照射可以杀死迁移的免疫淋巴细胞，Siva 等人认为 RT的常规分割方案对辐射诱导的抗 肿瘤免疫反应是阴性的。他们的小组还确定，单次高剂量(140 Gy)放疗不会消耗已建立的免疫效应细胞， 如 CD5+T 细胞和 NK细胞，并且与免疫疗法联合使用时杀死肿瘤细胞可能更有效。有研究结果显示，相比于 20 Gy 的单次照射， 多次的大分割治疗方案(5 × 6 Gy 或 3 × 8 Gy)联合 CTLA-4 抑制剂的远隔效益更明显。事实上，与传统方法相比， 每次分割高剂量消融的放疗被认为是增强抗肿瘤免疫应答的更好治疗方案。SBRT 的大分割方式能明显诱发抗原特异性 T 细胞和 B 细胞介导的免疫反应，当联合免疫治疗时，重新编程肿瘤微环境，增强免疫刺激效应，促进肿瘤抗原呈递，增加抗原特异性 CD8+T 细胞进入肿瘤。尽管大多数临床数据表明，较大分割剂量可能会增强远隔反应，但其他临床研究并未取得良好的结局，这意味着远隔效应受到多种因素的影响。根据放疗的剂量和分割，可能存在最佳阈值或剂量范围。 因此，临床中应仔细考虑这些不同的方案与其不同的治疗结果，以便在放射免疫联合治疗的背景下开发 放疗的最佳剂量和分割方案，以更有效地诱导抗肿瘤的远隔作用。