郑明洁教授点评：骨微环境：肿瘤转移的 “帮凶” 还是 “防御堡垒”？

小五

来源:觅健 2025-01-08 07:15:35

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关键词：转移骨转移

郑明洁教授点评：骨微环境：肿瘤转移的 “帮凶” 还是 “防御堡垒”？‖ 挑战泛读文献365天:第186天

原创长江学术编辑部 YBCSG在线

2025年01月06日 21:51 上海

[长江联盟泛读365第186天]

这篇论文发表于《Nature Cancer》，主题是骨微环境在肿瘤转移中的作用，具体探讨了骨微环境中的基质细胞和免疫细胞如何影响肿瘤细胞的转移过程，包括骨作为系统性转移的介导者、骨转移的形成机制、骨微环境与肿瘤细胞的相互作用，以及相关的临床意义和研究技术进展。

主要内容

肿瘤转移是癌症治疗的主要挑战，骨是常见的转移部位。骨微环境中的细胞和分子变化可影响肿瘤细胞的转移能力，且骨转移与不良预后相关。本文详细阐述了骨微环境的组成、其在肿瘤转移中的作用机制，以及相关的临床意义和研究技术进展。

骨微环境的组成

结构组成：骨骼由皮质骨和松质骨组成，富含骨髓（BM）。骨内有不同类型的血管，如 H 型血管和窦状血管，近期研究还发现了淋巴管。骨微环境包含多种细胞群体，包括基质细胞（如间充质干细胞、成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞、成骨细胞、破骨细胞、骨细胞、周细胞）和免疫细胞（如 B 细胞、T 细胞、自然杀伤细胞、髓系细胞等），这些细胞分布在不同的微环境中，共同维持骨的正常功能。

细胞功能基质细胞：不同类型的基质细胞具有多种功能，如支持造血、调节免疫、参与骨重塑等。间充质干细胞可分化为多种细胞类型，影响肿瘤细胞的归巢和增殖；内皮细胞参与血管生成，为肿瘤细胞提供营养和转移途径；成骨细胞和破骨细胞调节骨代谢，其功能异常与骨转移相关。

免疫细胞：免疫细胞在骨微环境中具有免疫监视和调节功能，但在肿瘤转移过程中，其功能可能被肿瘤细胞利用或抑制。例如，髓系来源的抑制细胞（MDSCs）可抑制免疫反应，促进肿瘤转移；自然杀伤细胞和 T 细胞则具有抗肿瘤免疫功能，但在肿瘤微环境中可能受到抑制。

骨微环境在肿瘤转移中的作用

骨作为系统性转移的介导者远处转移前龛形成：在远处器官出现临床可检测的转移之前，骨髓造血祖细胞会因远处原发肿瘤分泌的因子而扩增，如粒细胞集落刺激因子（G - CSF）、骨桥蛋白（OPN）、血管内皮生长因子（VEGF）和白细胞介素 - 8（IL - 8）等。这些因子通过血液循环到达骨髓，促进造血干细胞增殖和动员，并招募骨髓来源的细胞到远处龛位，形成有利于肿瘤细胞转移的微环境。例如，肿瘤来源的细胞外囊泡可作用于间充质干细胞，使其分泌促进造血干细胞增殖和动员的因子。招募到的骨髓来源细胞表达 VEGF 受体 1（VEGFR1），建立转移前龛，并对 VEGF 等信号作出反应。

骨髓细胞的作用：从骨髓招募的髓系细胞是转移前龛的核心组成部分，可创造免疫抑制微环境，支持肿瘤转移。MDSCs 是一种异质性的免疫抑制细胞群体，其在癌症环境中的生成和存在对肿瘤进展至关重要。例如，近期研究表明，远处原发乳腺癌可通过改变骨髓中的造血干细胞和间充质干细胞，促进造血干细胞向髓系细胞分化，从而支持免疫抑制髓系细胞在转移前龛的播种。

骨转移的形成过程转移前龛在骨内的形成：转移前龛也可在骨内形成，肿瘤分泌的因子和细胞外囊泡驱动这一过程。骨内的前转移龛富含多种信号分子，如 CCL2、CXCL12、IL - 6、基质金属蛋白酶（MMPs）和转化生长因子 - β（TGFβ）等。骨中的成骨祖细胞是 CXCL12 的另一来源，与其他组织部位的转移前龛相比，骨中的生长因子和甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）更为丰富，可能使其成为更有利于肿瘤细胞转移的微环境。关键的基质细胞群体，如周细胞、成纤维细胞、间充质干细胞、神经元和施万细胞等，可能在骨内转移前龛的形成中发挥驱动作用，但具体机制仍需深入研究。

肿瘤细胞的归巢、定植和生长：肿瘤细胞在转移前龛形成后，通过与基质细胞和免疫细胞的相互作用，进入骨组织并定植。基质细胞分泌的趋化因子吸引肿瘤细胞，肿瘤细胞在特定的骨髓微环境中可进入休眠状态，直到接收到激活信号才开始增殖。例如，小鼠骨髓中的研究表明，小鼠乳腺细胞优先归巢到富含 H 型血管的骨髓亚龛位。在肿瘤细胞增殖过程中，会与造血干细胞竞争资源，并受益于生存信号。肿瘤细胞的休眠和逃逸受多种因素调节，包括基质细胞和免疫细胞的功能变化。

骨微环境与肿瘤细胞的相互作用

基质细胞与肿瘤细胞的相互作用促进肿瘤细胞生存和增殖：基质细胞通过分泌多种因子，如趋化因子、生长因子和细胞外基质成分，为肿瘤细胞提供生存和增殖的支持。例如，间充质干细胞可分泌 TGFβ 和骨形态发生蛋白 7（BMP7）诱导乳腺癌细胞休眠，也可促进其去分化为休眠的肿瘤干细胞样群体；成骨细胞分泌的 TGFβ 和 IL - 6 可促进肿瘤细胞增殖。

调节肿瘤细胞休眠和逃逸：基质细胞在肿瘤细胞休眠和逃逸过程中发挥重要作用。如 NG2 + nestin + 间充质干细胞在稳态下调节造血干细胞休眠，但在乳腺癌中可分泌因子诱导休眠肿瘤细胞的休眠，其 TGFβ 的缺失可导致休眠乳腺癌细胞重新激活。

免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用免疫监视与肿瘤细胞休眠：免疫细胞在骨微环境中对肿瘤细胞具有免疫监视作用，可使肿瘤细胞保持休眠状态或清除增殖的肿瘤细胞。例如，自然杀伤细胞、T 细胞和中性粒细胞可通过免疫反应抑制肿瘤细胞生长，但在肿瘤微环境中，其功能可能受到抑制。

免疫逃逸与肿瘤进展：肿瘤细胞可通过多种机制逃避宿主免疫系统的监视，促进自身进展。例如，肿瘤细胞可诱导免疫抑制细胞的积累，如 MDSCs，抑制免疫细胞的功能；肿瘤特异性 T 细胞在某些情况下可释放 RANKL，诱导单核细胞成为破骨细胞，导致骨破坏，同时也可能促进肿瘤细胞的转移。

骨转移的临床意义

骨作为肿瘤细胞二次转移的来源：骨转移不仅可导致局部骨破坏和相关症状，还可能作为肿瘤细胞的储存库，促进二次转移。初始骨转移患者发生二次播散的风险增加，骨髓中播散肿瘤细胞数量的减少与乳腺癌患者二次播散风险降低和总体生存率提高相关。

骨转移的治疗策略现有治疗方法及局限性：目前骨转移的标准治疗包括骨靶向治疗（如破骨细胞抑制剂）和全身抗癌治疗（如放疗和化疗），但这些策略通常只能延长几个月的生存期。免疫治疗在骨转移中的效果相对较差，可能与骨转移微环境中的免疫抑制状态有关。

新的治疗策略探索：为了提高治疗效果，研究人员正在探索新的治疗策略，如通过逆转免疫抑制微环境来增强免疫治疗的疗效，或对形成促转移龛位的细胞进行重编程，使其产生抗转移微环境。例如，抗 TGFβ 抗体治疗可增强抗 CTLA4 免疫检查点阻断免疫疗法对前列腺癌骨转移的疗效；利用工程化髓系细胞靶向非骨转移前龛，或通过抑制 IL - 4 介导的骨髓造血来治疗非小细胞肺癌。

研究骨微环境的技术进展

成像技术的挑战与进展成像挑战：由于骨组织的密度和深度，对骨微环境中的龛位相互作用进行成像存在困难，常规的脱钙处理可能影响抗原性和 RNA 质量，不利于免疫组化和 RNA 相关研究。目前的成像技术在研究细胞间相互作用时，往往侧重于肿瘤细胞与基质或免疫细胞之间的相互作用，而对特定龛位内细胞间的相互作用关注较少。

技术进展：多种成像技术的发展为研究骨微环境提供了可能，如多光子显微镜可用于观察骨 - 免疫相互作用，但存在组织深度限制；成像质谱流式细胞术和 CODEX 等高度多重成像方法可提高对细胞群体的分辨率，但目前仅限于二维成像。三维成像技术，如三维合成模型、组织透明化方法结合传统成像技术，以及骨特异性成像策略，有助于深入了解骨转移过程中的细胞相互作用和骨结构变化。

转录组学技术的应用单细胞转录组学：单细胞 RNA 测序可提供细胞状态的信息，但由于组织解离过程会破坏组织架构，难以确定细胞在转移龛位中的位置。Cherry 龛位标记系统等新技术可帮助解决这一问题，结合细胞分选和单细胞 RNA 测序，可对定义的转移肿瘤微环境进行转录组分析。

空间转录组学：空间转录组学能够在保留组织架构的同时评估细胞群体的转录活性，对于研究骨转移中基质 - 免疫细胞群落的相互作用具有重要意义。然而，一些空间转录组学技术缺乏单细胞分辨率，且在二维设置或非活体成像方法中可能无法完全捕捉细胞间的相互作用。尽管如此，该技术在骨微环境研究中的应用仍在不断发展。

未来展望

骨微环境中的功能龛位在肿瘤转移中起着关键作用，但目前对其时空分辨率的研究尚未完全实现。进一步阐明这些龛位的功能有望开发新的治疗方法，深入研究骨在转移中的其他功能，以及采取多层次的方法理解和预防骨介导的肿瘤转移，是未来研究的重要方向。同时，技术的不断进步将有助于更深入地探索骨微环境与肿瘤细胞之间的复杂相互作用。

推荐理由

深入全面的综述：全面阐述了骨微环境在肿瘤转移中的多方面作用，涵盖骨微环境组成、与肿瘤细胞相互作用、临床意义及研究技术等，为该领域提供系统性知识。

机制探讨详细：详细解析骨微环境细胞成分促进或抑制肿瘤转移的机制，如基质细胞和免疫细胞的功能变化，对理解肿瘤转移过程和寻找治疗靶点有重要意义。

临床意义明确：深入讨论骨转移的临床影响及现有治疗局限性，提出新治疗策略，为临床医生和研究人员提供治疗思路和研究方向。

技术进展介绍：介绍研究骨微环境的先进技术，包括成像和转录组学技术，有助于推动该领域研究进一步发展，促进跨学科研究合作。

参考文献：Jackett KN, Browne AT, Aber ER, et al. How the bone microenvironment shapes the pre-metastatic niche and metastasis[J]. Nature Cancer, 2024, 5(12): 1800-1814. doi: 10.1038/s43018-024-00854-6.

点评专家

郑明洁教授

江苏省人民医院

这篇文章系统地阐述了骨微环境在肿瘤转移中的作用，对骨转移的研究现状、机制以及临床意义进行了全面综述。

在骨微环境方面，文章详细介绍了其组成细胞及血管结构，明确了不同细胞群体在正常和肿瘤状态下的功能与相互作用，为理解骨转移的发生机制提供了基础。骨转移机制部分，深入探讨了骨作为全身转移媒介的作用，包括对远处器官预转移龛的影响，以及骨内预转移龛的形成过程，揭示了肿瘤细胞与骨微环境之间复杂的相互作用网络。

文中对基质和免疫细胞在骨转移中的作用进行了细致分析，指出它们在调节肿瘤细胞的定植、休眠和增殖等过程中发挥关键作用，这有助于深入理解肿瘤转移的细胞生物学机制。此外，文章还讨论了骨微环境在肿瘤转移中的临床意义，包括骨作为肿瘤细胞二次转移的储库以及相关治疗方法，为临床实践提供了重要参考。

文章强调了利用创新技术研究骨微环境的重要性，如单细胞转录组学、空间转录组学和高分辨率成像技术等，这些技术有助于深入理解肿瘤转移机制，为开发新的治疗策略提供了方向。然而，研究仍面临挑战，如骨组织成像困难、细胞相互作用研究不足等，未来需要进一步探索。

总体而言，这篇文章为乳腺外科领域研究骨转移提供了重要的理论基础，对深入理解肿瘤转移机制和开发治疗策略具有重要意义。

乳腺癌骨转移在乳腺癌转移中最为常见，是临床治疗的重点难点，全面理解肿瘤细胞移动，继而与骨微环境交互作用，最终定植于骨组织中的整个过程及机制，为我们研究骨转移提供了理论基础，同时为我们的研究及治疗策略的开发提出方向和意义。

编辑：XU、LYY

审核：张剑、李恒宇

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