激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌中的治疗路径导航

小五

来源:觅健 2024-11-05 09:49:31

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关键词：靶向治疗

激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌中的治疗路径导航：优化二线内分泌和靶向治疗

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2024年09月22日 15:54 北京 4人听过

激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌中的治疗路径导航：优化二线内分泌和靶向治疗

秋风起兮白云飞，草木黄落兮雁南归。汉·刘彻《秋风辞》

关于旨在将《肿瘤学杂志》上发表的原创报告置于临床背景中，《肿瘤大查房》系列的介绍它通常包括以下几个部分：

1. **病例介绍**：首先介绍一个具体的病例。

2. **诊断和管理挑战**：接着讨论病例中的诊断和管理难题。

3. **文献回顾**：然后回顾相关的文献资料，以提供更广泛的背景和理解。

4. **作者建议的管理方法**：最后总结作者推荐的管理方法。

这个系列的目标是帮助读者更好地理解如何将关键研究的结果，包括《临床肿瘤学杂志》上发表的研究，应用到他们自己的临床实践中，以提高对患者的诊疗水平。简而言之，它是一个将理论研究与临床实践相结合的教育系列，旨在提升医疗专业人员对肿瘤学领域的理解和应用能力。

引言：一份病例报告，描述了一位63岁的绝经后妇女的病史和治疗过程

1. **患者背景**：这位女性63岁，处于绝经后状态，有糖尿病前期的病史。

2. **初次诊断**：她被诊断为右侧乳腺的第二期浸润性导管癌。这种癌症是激素受体阳性（意味着癌细胞对激素有反应）和人类表皮生长因子2阴性（HER2-，意味着癌细胞不表达HER2蛋白，HER2是一种促进细胞生长的蛋白质）。

3. **初次治疗**：她接受了保乳手术，但拒绝了辅助治疗，包括放射治疗和内分泌治疗（ET）。

4. **复发**：三年后，她出现了严重的右侧髋部疼痛，并通过活检证实她的乳腺癌复发并转移到了骨骼，复发的癌症具有与初次诊断时相似的受体状态。

5. **复发后治疗**：她开始接受来曲唑（letrozole）和瑞博西利（ribociclib）的治疗。这两种药物都是用于治疗某些类型的乳腺癌的药物，来曲唑是一种芳香酶抑制剂，瑞博西利是一种CDK4/6抑制剂。

6. **疾病进展**：在治疗19个月后，她的病情出现了进展，肺部出现了新的病变。

7. **基因检测**：最初对转移组织进行的下一代测序（NGS）显示存在PIK3CA基因突变。PIK3CA是一种与细胞生长和存活相关的基因，其突变可能与某些癌症的发展有关。

8. **液体活检**：在疾病进展时，她进行了重复的液体活检，但没有发现任何新的基因组改变。液体活检是一种检测血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）的技术，可以帮助监测癌症的进展和治疗反应。

总的来说，这位患者的病例展示了她从初次诊断到复发，再到治疗和疾病进展的过程，以及通过基因检测来了解疾病特征和指导治疗决策的情况。

关于激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌（最常见的转移性乳腺癌亚型）治疗策略和潜在挑战的概述

1. **标准治疗（SoC）**：目前，对于激素受体阳性/HER2阴性的乳腺癌患者，首选的治疗策略是使用细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）。这种联合疗法已被证明可以改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），与单独使用ET相比。

2. **治疗选择的挑战**：随着新型内分泌和靶向治疗药物的不断涌现，选择最佳的系统性治疗变得更加复杂。例如，氟维司群（Fulvestrant）单药治疗，作为一种选择性雌激素受体降解剂（SERD），在二线治疗中是一个选项，但由于单独使用时效果有限，其受欢迎程度有所下降。将氟维司群与其他药物（如依维莫司）联合使用，已被证明可以提高疗效。

3. **分子检测的重要性**：对于转移性激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者，现在通常建议进行分子检测，以优化二线及后续治疗的排序。大约40% -50% 的激素受体阳性乳腺癌中存在可操作的基因组改变。例如，在PIK3CA突变的肿瘤患者中，使用阿培利司（Alpelisib）联合氟维司群，与单独使用氟维司群相比，能显著提高PFS。

4. **内分泌抵抗**：激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌的进展常常与内分泌抵抗有关，这通常涉及到雌激素受体基因（ESR1）的激活突变。对于这类肿瘤，口服SERD药物Elacestrant在EMERALD试验中显示出比标准内分泌单药治疗更好的PFS。

5. **CDK4/6i的持续使用**：在CDK4/6i治疗进展后，继续使用CDK4/6i并更换ET基础是另一种新兴的治疗策略。

6. **治疗策略的个性化**：随着靶向治疗药物的增多，治疗转移性激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌的策略发生了范式转变。然而，这也使得临床医生在为患者优化治疗顺序时面临挑战。当存在多个针对特定可靶向突变的治疗选择，或肿瘤有多个可操作的突变时，选择最合适的治疗变得更加复杂。此外，管理和减轻联合和序贯治疗的毒性问题对于确保患者安全和维持生活质量至关重要。

7. **文献总结**：在过去十年中，激素受体阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的一线治疗主要由评估CDK4/6i和ET联合使用的临床试验的积极结果推动。例如，MONALEESA-2试验结果使Ribociclib成为NCCN国家综合癌症网络首选的药物，因为它显著提高了OS。

8. **分子分型**：二线治疗选择主要取决于肿瘤中基因组改变的存在与否。因此，应尽快进行分子分型，以便在疾病进展时为临床医生选择最佳治疗提供依据。最常见的基因组改变是在PI3K/AKT/PTEN通路中。

激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的治疗策略和挑战的概述

1. **PI3K/AKT/PTEN通路激活**：这条通路可以通过PIK3CA和AKT1的激活突变或PTEN的失活改变而被激活。这些改变可能是先天存在的，也可能是之前治疗（如CDK4/6抑制剂治疗）的结果。抑制这条通路在先前的研究中已被证明是成功的。

2. **Alpelisib和Capivasertib**：Alpelisib是一种PI3Kα选择性抑制剂，与氟维司群联合使用，在PIK3CA突变肿瘤的SOLAR-1 III期试验中，与单独使用氟维司群相比，显示出更高的疗效。Capivasertib是一种泛AKT激酶抑制剂，与氟维司群联合使用，在CAPItello-291 III期研究中，与氟维司群加安慰剂相比，在先前接受过AI治疗（无论是否接受过CDK4/6i）的患者中显示出统计学上显著的中位无进展生存期（PFS）改善。

3. **Elacestrant**：Elacestrant是一种口服的选择性雌激素受体降解剂（SERD），于2023年1月获批用于治疗ESR1突变的乳腺癌患者。这一批准基于EMERALD试验的结果，该结果显示与标准ET相比，Elacestrant在ESR1突变患者中显著改善了PFS。

4. **组织和液体活检**：组织活检是获取肿瘤样本进行下一代测序（NGS）测试的金标准，但可能具有侵入性且难以重复。液体活检通过分析血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA），提供了一种侵入性较小的替代方法，可以更频繁地进行，允许实时监测肿瘤动态和检测新出现的耐药突变。

5. **治疗选择**：对于PIK3CA突变肿瘤的患者，可以选择Alpelisib或Capivasertib。Capivasertib的优势在于它能够针对PI3K/AKT/PTEN通路中的其他突变，扩大了可以从靶向治疗中受益的患者群体。在选择PIK3CA突变肿瘤患者的治疗方案时，可以根据患者的共病情况、副作用概况和患者偏好来考虑。

6. **全球获取新靶向治疗的障碍**：由于医疗基础设施、负担能力和监管批准的差异，尤其是在低收入和中等收入国家，全球获取新靶向治疗受到阻碍。为了解决这个问题，需要国际合作和对医疗基础设施的投资，以及努力简化监管流程和降低成本，以确保更广泛地获取这些新疗法。

7. **推荐的管理方法**：对于新诊断的绝经后激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者，建议首选ET加CDK4/6i。二线和三线治疗选择主要由基因组测试驱动。建议在疾病进展时进行基因组测试，以评估可操作的突变。对于PI3K/AKT/PTEN通路的基因组改变，可以使用Capivasertib加氟维司群，而Alpelisib加氟维司群是针对PIK3CA突变患者的一个选择。如果检测到ESR1突变，可以考虑使用Elacestrant。

强调了在治疗激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌时，根据患者的基因组改变和个人情况，个性化选择治疗方案的重要性。

Figure 2. 激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的管理方法。a如果适用，每一步都应考虑临床试验。b在辅助AI治疗后12个月内复发的患者。AI，芳香化酶抑制剂；CDK，细胞周期蛋白依赖性激酶；ctDNA，循环肿瘤DNA；ET，内分泌治疗；PARP，多聚（ADP-核糖）聚合酶。

激素受体阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的患者中心护理

1. **患者中心护理的重要性**：在转移性激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌的治疗领域，患者中心护理是最重要的，尤其是在疾病进展时。这意味着治疗决策应以患者的需求和偏好为中心。

2. **个性化治疗决策**：随着靶向治疗选择的增加，治疗决策越来越侧重于个性化，尊重患者的偏好和目标。这需要临床医生、分子生物学家和患者共同努力，将临床、分子和患者特定因素无缝整合，确保每个治疗选择都符合患者的独特需求和价值观。

3. **初始案例回顾**：在讨论的初始案例中，患者在一线内分泌治疗（ET）加上CDK4/6抑制剂后出现了疾病进展。由于存在PIK3CA基因突变，她成为接受卡皮瓦塞替尼（caivasertib）或阿培利司（alpelisib）联合氟维司群（fulvestrant）治疗的候选者。

4. **治疗选择**：在全面讨论了风险和益处后，基于CAPItello-291研究的结果，选择了卡皮瓦塞替尼和氟维司群的组合。这个决定受到了她因糖尿病前期病史而增加的高血糖风险的影响。

5. **治疗中的管理**：在治疗过程中，患者出现了2级腹泻，但通过积极使用抗腹泻药物得到了有效管理。

强调了在癌症治疗中，个性化和患者中心护理的重要性，以及在实际治疗决策中如何考虑患者的特定情况和偏好。

参考文献：J Clin Oncol. 2024 Sep 18:JCO2401295. doi: 10.1200/JCO-24-01295.

Navigating Treatment Pathways in Metastatic Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Breast Cancer: Optimizing Second-Line Endocrine and Targeted Therapies

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