靶向耐药无解？教你有效预防和应对靶向耐药

小五

来源:觅健 2024-11-02 14:29:04

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关键词：靶向药耐药

原创扎巴聊癌一分钟

2024年11月01日 17:17 北京 9人听过

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与传统化疗相比，靶向治疗不仅提高了疗效，同时也减少了对正常细胞的伤害，从而极大地改善了患者的生活质量。但是，靶向治疗仍然面临一个巨大的挑战——即不可避免的靶向药耐药问题。靶向药的耐药往往表现在原发灶反弹和新发转移灶。耐药迹象可以从肿瘤标记物的反弹及时发现，之后的影像可以证实。耐药的机制有两种，分别是靶向分子内的耐药和其他非靶向分子的新发突变。前一种靠靶向药的换代升级可以解决，而后一种因为出现了全新的驱动突变基因，跟原有的靶向分子无关，也就无法通过靶向药的升级来应对。探论在10年的临床实践中逐步摸索出了一套独特的靶向药使用策略，可以有效防止和解决靶向耐药的问题。为了便于理解，这里把一些概念和原理做了简化，虽然未必严谨，但不影响在实践中运用。如果希望了解背后更详细的道理，可以参考之前的几篇文章：

【为什么单靠靶向药很难达到治愈？-- 靶向治疗背后的道理】

【癌细胞中的带头大哥和吃瓜群众 -- 靶向药疗效的关键因素】

【靶向药的免疫学机理--如何更加合理地使用靶向药】

需要关注的几个指标

靶向药的独特之处在于它只攻击某些具有特定突变的肿瘤细胞，而不伤害正常的细胞。这些特定的突变，我们称之为肿瘤的“驱动突变”，具有这个突变的肿瘤细胞可以驱动肿瘤生长，也就是肿瘤的驱动成分。你可以简单的把这类驱动成分理解为肿瘤生长的“发动机”，而靶向药的作用就是通过抑制这些驱动成分来关闭这个“发动机”。不过目前人类已知的癌症驱动突变中只有一部分有对应的靶向药，比如KRAS突变，EGFR突变，ALK融合突变等等。还有一些驱动突变没有对应的靶向药可用，比如P53突变、KRAS突变、MYC扩增等。如果一个肿瘤中不止一个驱动突变，那么就相当于有多台“发动机”。而一个靶向药只能关闭一台“发动机”，因此这种情况下就无法依靠单一的靶向药来完全控制整个肿瘤。那么如何判断肿瘤中的驱动成分是否单一呢，这就涉及到了三个常用的指标：

1. 突变丰度

第一个重要的指标是基因检测中的“突变丰度”，它代表包含某一个驱动突变的肿瘤细胞占所有肿瘤细胞的百分比。也就是说有百分之几的肿瘤细胞能够被对应的靶向药控制。靶向药高度有效的场景是肿瘤受单一突变驱动，而且具有很低的突变丰度，这样只需要看住那百分之几的靶点细胞就可以控制整个肿瘤的进展。靶向药长期有效往往就是这种情况。

2. Ki67

一个很少被关注的关键指标是病理报告中的“Ki67”，它代表了肿瘤的复制活跃程度。Ki67是一个百分比数值，意思是在某个时刻，有百分之几的肿瘤细胞处于复制状态。它大致上相当于所有驱动成分的总和。如果Ki67与突变丰度相当，甚至低于突变丰度，就说明这个肿瘤是单一突变驱动的，因此有可能靠单一的靶向药控制。如果Ki67高达50% 以上，大概率天生就存在两个甚至更多的驱动成分，就算是其中一个有靶向药可以用，也会很快变成耐药。比如一个肿瘤的Ki67是60% ，而EGFR突变丰度是15% ，就说明另外还有45% 的驱动成分不是EGFR突变，也不受EGFR靶向药的控制。这就是天生耐药的情况，靶向药不可能长期有效。是不是这样我们可以通过敏感肿标来进一步判断。

3. 敏感肿标

第三个非常有价值的指标是肿瘤标记物。不同的敏感肿标往往代表肿瘤中不同的异质化成分。比如肺癌中的角蛋白19（Cyfra21-1)，CA125，CA153，胃癌和肠癌中的CA199，乳腺癌中的CA153，卵巢癌中的CA125，肝癌中的AFP，等等。一个患者的敏感肿标越多，其肿瘤异质化程度就越复杂。从判断靶向药的有效性来看，很少有一个靶向药能够同时控制几个异质化成份的时候。也就是说不管基因检测怎么说，只要同时存在两个或者两个以上代表异质化成份的敏感肿标，大概率就是天生耐药，靶向药不可能长期有效。

突变丰度，Ki67，敏感肿标三者之间的关系。哪个肿标代表哪个成分因人而异，并不固定。

获得性耐药的应对

这种耐药是指在长期的治疗过程中，肿瘤出现新的驱动突变，产生了不受当前靶向药控制的新的成分。因为新的突变只能来自于肿瘤复制过程中才会发生的异质化，因此我们只要尽量减少肿瘤复制的机会就能尽量减少出现新突变的机会。比如尽量对所有的可见病灶减负就是从根本上减少了肿瘤复制的机会，因此就应该在已经证实靶向药高度有效的情况下考虑及时减负，之后再用靶向药长期控制，而不是一味地等待靶向药的耐药发生。那种带瘤生存的想法是不可取的，因为迟早要发生异质化，出现不受控的新突变。但是目前的临床实践都是把一个有效的靶向药一直用到无效再说。那么如果已经出现了这种耐药应该怎么办？目前的临床做法是放弃之前的靶向药，开始寻找针对新突变的新靶向药，或者转向化疗。大多数情况下病情的走势就会进入复杂的失控阶段。但有些病例在化疗之后发现可以再次恢复原有的靶向药控制。这里面的原因到底是什么？即便是产生了新的突变，原来的驱动突变往往还会存在，也就是说在耐药后会有两种驱动成分，一种是之前靶向药可以控制的，一种不是。既然还存在之前的靶向药能有效控制的驱动成分，就没有道理停止使用之前耐药的靶向药。因为那样就放弃了对那些本来还在控制中的潜在转移灶的压制，就会导致这些转移灶的建立。另一方面，这种情况下采用化疗有可能灭活这个新生的耐药突变（因为还没有形成远端转移），使得情况恢复到原有的单一靶向药有效的局面。我们要强调的是，重要的是判断是发生了哪种耐药情况，原有的转移灶是不是受原有的靶向药控制？是的话就不可以停止原有的靶向药。我们就把新生的自主复制突变当成一个完全不同的肿瘤来对待好了。目前临床上发现靶向药耐药后发生的失控一部分原因是耐药突变的产生，还有一部分就是跟停药导致原有受控病灶的反弹有关，是可以避免的灾难。

天生耐药的应对

天生耐药指的是有多个驱动的基因突变，无法通过单一的靶向药全部控制。这种情况下靶向药可能在最初很短的时间（比如一两个月）有效，但是随着靶点细胞被靶向药控制，不受靶向药控制的非靶点细胞很快会取代那些靶点细胞成为大多数，因此会很快耐药。我们在确诊初期就能通过前面说的那三个指标来判断是否可能通过靶向药长期获益，如果判断靶向药不会高度有效，就要及时考虑借助共存免疫来控制。在大部分病例中都存在一个有效的可以充分利用的抗肿瘤共存免疫。靶向药与共存免疫都对肿瘤有控制，但是控制的机理完全不同。两者之间甚至存在拮抗关系。比如连续的靶向药使用很可能抑制共存免疫对肿瘤的控制作用。这种情况下就需要间歇靶向药，让靶向药和免疫控制不同的成分，同时靶向药还不会抑制免疫。如何看待和选择靶向药停药和间歇？这要看一个肿瘤的驱动模式和共存免疫状态。主流医学不顾具体场景，一厢情愿地强调不能停药是没有道理的。首先，一个天生耐药的肿瘤不管是不是停药都会很快耐药，理论上跟停药不停药关系不大，实际观察也是如此。第二，由于靶向药会抑制共存免疫对其他非靶点细胞的控制，持续使用只能加剧而不是缓解耐药进程。不但如此，还会导致耐药后免疫不能及时跟进，使得局部炎症发展为系统炎症（恶液质）。靶向耐药后的病情快速进展就是这个原因。相反，在这种情况下间歇使用靶向药就可能兼顾对两个不同成分的控制，实际上是合理的。所以，能不能停药要看场景和目的：单一驱动，靶向药高度有效的情况下可能不适合停药间歇，因为长期的靶向药抑制了共存免疫，停药只能导致肿瘤复制反弹，产生耐药突变。而对于本来就是天生耐药，有多个驱动突变的肿瘤，靶向药只能控制其中一部分肿瘤，要争取利用共存免疫来控制其他部分，就必须间歇用药。

术后靶向要谨慎

靶向药在术后作为主要防止复发的手段最近成了“重磅”发现。这是一个十分关键的选择，一旦出错就会导致提前复发甚至复发后的失控。因为基因检测找到的靶点细胞并不代表这是一个单一的突变驱动，可能还有一些驱动突变是基因检测没有涵盖的。如果不是单一驱动，就存在因为靶向药抑制免疫而导致提前复发的可能。合理的做法是要根据每一个病例中的共存免疫状态和肿瘤的驱动模式来决定术后的防复发措施。在能利用共存免疫的情况下尽量利用共存免疫。在共存免疫保护时间不足的情况下再开始由靶向药接替保护。这样做才会获得靶向药的最佳使用。反之，一味地让所有可以使用靶向药的病例都在术后开始靶向药的保护就会出现既有获益的，也有受害的情况。

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