分享柯英医生讲《17款抗血管生成药》

洛阳老董1

来源:觅健 2024-02-14 09:33:09

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关键词：抗血管贝伐珠单抗VEGFR高血压

17 款抗血管生成药，一次性说清

原创柯英丁香园肿瘤时间 2024-02-13 20:20 浙江

除了最具代表性的贝伐珠单抗，抗血管生成药还有哪些？

抗血管生成药的原理是什么？

抗血管生成药的效果如何？

影响抗血管生成药效果的原因有哪些？

抗血管生成药常见的不良反应有哪些等等系列问题？

本文一次性说清：

随着精准医学的不断发展，抗血管生成药物的研究取得了显著成就，临床广泛用于肝癌、甲状腺髓样癌、肾细胞癌等恶性实体瘤及视网膜病变的治疗，特别是与其他抗肿瘤治疗（化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗等）的联合使用，显著改善了多种实体瘤患者的生存。

一、抗血管生成药的原理是什么？

目前，抗血管生成药主要是抑制已知的促肿瘤血管生成的关键信号通路，下调血管活性因子表达，抑制肿瘤血管新生。和传统化疗药不同，抗血管生成药实际上属于靶向药物，针对的是血管生成的靶点，通过药物的作用，抑制了肿瘤血管的生成。目前的抗血管生成药物可为小分子多靶点血管生成抑制剂、大分子单靶点血管生成抑制剂和内源性泛靶点血管生成抑制剂三类。

其中无论是单靶点还是多靶点抑制剂，都绕不开抗血管生成药物中最重要的信号通路 ——VEGF 及 VEGFR 通路。VEGF 即血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor），能够控制内皮细胞的增殖和生存。VEGFR（VEGF receptor）是 VEGF 的受体，是一类位于内皮细胞表面的酪氨酸激酶跨膜糖蛋白。在正常血管内皮细胞中，VEGF 和 VEGFR 表达较低，而在肿瘤血管内皮细胞中高度表达，因此将其作为靶点，通过抑制 VEGF 通路而抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的发展。

除此之外，FGF（成纤维细胞生长因子）和 FGF 受体、PDGF（血小板衍生生长因子）和 PDGF 受体、ANG（血管生成素）和 TIE2 受体通路，也参与了恶性肿瘤的血管生成，同样可以作为抗血管生成药物的靶点。

二、抗血管生成药的分类及特点？

三、抗血管生成药的效果如何？

抗血管生成药与常说的肿瘤靶向治疗不同，不需要检测驱动基因阳性，也不依靠基因检测来作为用药依据。抗血管生成药主要作用于肿瘤的营养血管，通过掐断养分限制肿瘤的生长，但这只能减弱肿瘤的生长能力，并不能杀灭它，所以单用抗血管生成药效果并不好，目前推荐联合用药。联合抗血管生成药比单用化疗药效果好，如晚期非小细胞癌的治疗，一线方案推荐的是含铂的双药化疗，但只用此方案后患者的 OS（总生存期）大概在 10 个月左右，如果联合贝伐珠单抗后，患者平均 OS 延长至 14 个月左右，明显改善了晚期肺癌的治疗效果。

四、影响抗血管生成药效果的原因有哪些？

基于肿瘤血管生成理论诞生的抗血管生成药，在抗击肿瘤的过程中发挥了越来越大的作用，尤其联合化疗、免疫后提高了肿瘤的治疗效果。但肿瘤的血管生成是一个极其复杂的过程，目前抗血管生成药治疗中仍然存在很多问题，主要有以下方面：1. 缺乏准确的生物学标志，不能确定哪些人群使用后可以获益。2. 出现耐药问题，和其它靶向药一样，抗血管生成药也会出现耐药，这可能与血管生产的信号上调有关。3. 不能确定准确的用药时间窗，研究表明抗血管生成药使用后，会产生一个特殊的时间点，肿瘤细胞的血管会出现短暂的正常化，此时加用放化疗能够产生明显的协同作用。

五、抗血管生成药的常见不良反应有哪些？

对于 VEGF 抑制剂，常见的不良反应有高血压、蛋白尿、伤口愈合延缓、出血/血栓、胃肠道瘘管或穿孔等；对于 VEGFR 抑制剂，常见的不良反应包括皮疹、高血压、虚弱、肝毒性、声音嘶哑、脱发/发质改变等。

● 高血压：这是药物使用中常见的一种副作用，据报道贝伐珠单抗在服用中发生轻度高血压的概率约为 24%，重度高血压的概率约为 7%。阿帕替尼、索拉非尼等药物在服用中也会出现不同程度的血压升高。

● 心脏损伤：常见的是心律失常、心力衰竭，有研究表明服用贝伐珠单抗患者，约有 1.5% 的概率发生严重的心力衰竭。还有报道指出，在使用恩度抗肿瘤治疗中，有些患者会出现心肌缺血、心律失常等心脏毒性。

● 血管栓塞：有研究指出，抗血管生成药会增加心肌梗死、脑血管意外事件的风险性。比如有数据表明，使用贝伐珠单抗时，约有 3.8% 的患者可能发生动静脉栓塞，使用舒尼替尼时甚至会发生肺栓塞。

● 出血：主要是一些与肿瘤有关的出血及皮肤黏膜出血，最常见的是鼻出血，比如贝伐珠单抗约有 30% 概率引起鼻出血，主要是一些少量的出血，大量的出血很少见。

● 蛋白尿：这可能与药物破坏血管有关，主要是一些无症状的蛋白尿，常见于老年患者，发生概率约为 30% 左右。

● 另外还有一些伤口愈合不良、疲乏、腹泻、手足综合征等较常见的副作用。

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