钻石突变vs耐药，ALK阳性患者还有哪些更好选择？

来源:觅健 2023-09-25 15:41:58

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关键词：ALK耐药靶向药克唑替尼ALK阳性

罹患肺癌是一件不幸的事，但如果你被诊断为非小细胞肺癌，又恰恰发现了ALK融合基因突变，毫无疑问，这是不幸中的万幸。

首先，ALK融合基因突变的占比较低。非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，占所有肺癌的85-90%，但其中仅有3-7%的患者具有ALK基因突变。其次，同其他靶点相比，ALK基因突变的靶向药物的临床效果非常理想，可以帮助患者获得更好的疗效和更长的生存期。

美中不足的一点，就是大多数患者用药后不可避免的会耐药。好在目前针对ALK融合基因突变的药物，已经有三代，能够让病友们在相当长的一段时间内有药可用，同时新的药物也在快速研发更迭，帮助患者实现“超长待机”。

1代、2代、3代...

ALK靶向药物大起底

第一代ALK靶向药：克唑替尼

克唑替尼于2013年被中国国家药品监督管理局批准，作为第一个在中国被批准用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的ALK靶向药，克唑替尼的客观缓解率可达到60%以上，无进展生存期可达8~10个月。

第二代ALK靶向药：塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼等

第二代ALK靶向药，于2017-2022年期间陆续被中国国家药品监督管理局批准，用于治疗ALK阳性肺癌。

第二代药物通过抑制ALK激酶的活性，对许多克唑替尼耐药相关的ALK突变也具有抑制作用。但它不仅对40%~50%的克唑替尼耐药患者有效，也可以作为ALK阳性患者的一线治疗选择。

第三代ALK靶向药：洛拉替尼等

对于第二代ALK靶向药耐药的患者，长期以来都缺乏有效的精准治疗手段，直到洛拉替尼的出现。洛拉替尼于2022年被中国国家药品监督管理局批准，它几乎对所有ALK耐药突变都有效。

50%的二代靶向药耐药是因为发生了ALK的二次突变，最常见的是ALK G1202R。而研究表明，第一代/第二代ALK靶向药对G1202R耐药突变都不敏感，而洛拉替尼对包括G1202R耐药突变在内的几乎所有ALK耐药突变都具有较好的抗肿瘤活性。同时，由于具备良好的血脑通透性，洛拉替尼可以很好的通过血脑屏障，有效控制脑部进展。

以上三代药物都可能出现耐药，所以科学家们还在积极探索新一代药物以及具有避免耐药机制的靶向药物，想要了解相关的创新疗法，可以直接点击此处，或点击文章底部绿色按钮，添加觅健关爱助理咨询。

钻石突变的ALK靶向药也有BUG，求解！

第一代ALK靶向药克唑替尼的中位无进展生存期约为11个月，由于血脑屏障穿透能力较弱，临床上约40%的患者会出现中枢神经系统进展。克唑替尼耐药的机制中，30-50%属于ALK依赖性耐药，约45-50%属于非ALK依赖性耐药，包括其他信号通路被激活，另外还有25%原因不明。

第二代ALK靶向药的耐药主要与ALK自身发生耐药突变有关。根据文献报道，服用塞瑞替尼进展患者中54%都存在ALK耐药突变，最常见的是G1202R和F1174C/L；服用阿来替尼进展患者中53%存在ALK耐药突变，最常见是G1202R。与第一代药物相比，第二代药物耐药与ALK自身突变相关性更大。

第三代ALK靶向药洛拉替尼上市时间较短，目前关于其耐药机制的研究比较有限。随着时间的推移，第三代靶向药的耐药情况也会进一步明朗。虽然洛拉替尼具有较强的抗肿瘤能力，但它存在的一些不良反应也是病友们关注的重点。

服用洛拉替尼的不良反应中，最常见是高胆固醇血症(81%)、高甘油三酯血症(60%)、水肿(43%)和周围神经病变(30%)。大部分为1-2级，通过降脂治疗或暂停药就可以可以控制，但也有少部分3-4级的代谢异常需要关注。比较严重的不良反应还包括中枢神经系统影响，比如认知功能下降、情感行为异常等，遇到严重的这些副作用主治医生可能要建议暂停用药或减量用药。

如果有更多的高效、低毒的新药供患者选择，那又将是ALK阳性患者抗癌路上的一剂“强心剂”。事实上，确实还有很多这样的新药正在路上。

新款药物XZP-3621，或可抑制耐药

XZP-3621是我国自主开发的一款新一代ALK/ROS1双靶点靶向药，用于治疗非小细胞肺癌。体外研究结果显示：XZP-3621对第一代、第二代ALK靶向药多个耐药位点的抑制活性非常优秀；在一期和二期的研究中，XZP-3621也显示出了良好的效果。

目前这款药物的三期研究正在开展，主要的研究者是中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专业委员会副主任委员、吉林省肿瘤医院的程颖教授，试验面向的是刚确诊的ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者（既往接受过一种化疗方案，疾病进展或毒性不能耐受的患者也可以纳入）。

该项试验在全国72家医院都可以参加。试验组采用的药物是XZP-3621，即使是对照组患者，使用的也是ALK阳性非小细胞肺癌的一线标准治疗药物克唑替尼。入组参与试验的病友的治疗费用都是免费的，而关于试验覆盖的医院、入组的要求，病友们可以点击此处，或点击文章底部绿色按钮，咨询觅健关爱小助理。