2022年ASCO大会公布，HER2低表达乳腺癌领域首个III期临床试验DESTINY-Breast04的研究结果显示，DS-8201将HER2低表达乳腺癌患者疾病进展或死亡的风险较化疗降低近50%，安全性可控[1-2]。
鉴于此，NCCN与ASCO指南相继推荐DS-8201用于治疗HER2低表达乳腺癌患者，从此开启了 HER2低表达乳腺癌的精准治疗时代[2]。
但仍有许多患者还不清楚这个消息到底意味着什么，HER2低表达乳腺癌又代表着什么。如此，不妨跟着科普君的脚步，从HER2低表达乳腺癌入手，一起感受一下乳腺癌HER2低表达治疗领域的新变革~首先，HER2作为乳腺癌中一个强肿瘤驱动基因，是预后不良的独立危险因素，表达程度越高，往往提示患者乳腺癌临床分期更高、生存期更短、更容易发生进展或转移[3]。而在临床上，HER2低表达乳腺癌与HER2零表达乳腺癌两者的治疗方案常被“混为一谈”，但目前越来越多的临床研究却越来越多地揭示了它们之间在流行病学、病理学、分子分型、及基因表达上的差异：HER2低表达乳腺癌患者的发病年龄往往更大，男性患者相对更多；HER2低表达乳腺癌患者肿瘤体积更大、淋巴结累及更多、小叶癌占比更少、脑转移风险也更高；HER2低表达与激素受体（HR）密切相关，HER2低表达的乳腺癌患者中88.2%为HR阳性；与HER2零表达患者相比，HER2低表达乳腺癌具有独特的基因特征：基因集中于乳腺癌Luminal亚型（占79.6%），磷脂酰肌醇3-激酶催化亚单位（PIK3CA）突变率更高。[3-4]随着HER2靶向药物的出现，HER2表达阳性（过表达）的乳腺癌患者逐渐拥有了属于自己的私人订制“武器”，原先的治疗困境被逆转，预后效果也得到了很大的提升。但这个好消息对在乳腺癌中约占31%~61.6%的HER2低表达患者来说却未能发挥出好的一面：HER2作为患者预后不良的独立危险因素前提下，原本HER低表达相对于HER2阳性乳腺癌的治疗优势，在HER2靶向药物出现后统统变成了治疗劣势。[5]一方面，HER2低表达患者的HER2表达水平比HER2阴性患者高，因此治疗难度高；另一方面，由于HER2低表达，患者很难享受到HER2靶向药物为HER2阳性患者带来的治疗获益，治疗处境变得十分尴尬，也很难取得较好的预后效果。[4-5]不过幸好，DS-8201在DESTINY-Breast04研究中表现优异，为HER2低表达乳腺癌开启了新的治疗大门，亦鼓舞了不少针对低表达乳腺癌治疗的药物临床研究，一起来看看吧~曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合化疗是治疗晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗方案，但却未能在HER2低表达乳腺癌中表现出明确的疗效，主要原因在于HER2低表达的肿瘤细胞对HER2通路的依赖性较低，同时对单克隆抗体所诱导的细胞毒性作用也较弱。不过目前经过结构优化的“升级版曲妥珠单抗”Margetuximab（MGAH22）则具有更强的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，能够对HER2低表达肿瘤细胞发挥一定的活性作用，但其疗效仍需进一步的临床研究数据予以证实。目前靶向HER2的乳腺癌双特异性抗体包括MCLA-128、ZW25、PRS-343、Ertumaxomab等，能够同时结合两个抗原结合位点，抑制双靶点的信号通路，从而增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，提升抗肿瘤效果。体外研究表明，HER2、HER3双抗MCLA-128能够有效抑制HER2低表达实体瘤的增殖；同时，亦有研究表明，ZW25能够同时靶向HER2两个不同抗原表位，在不同的HER2表达水平中具有良好的抗肿瘤活性；另外，Ertumaxomab双抗在体外细胞实验中对HER2低表达肿瘤也表现出了与曲妥珠单抗相比更好的抗肿瘤活性，I期临床试验亦证实其对不同HER2表达水平的转移性乳腺癌患者具有较好的治疗效果。ADC药物由大分子单克隆抗体、连接子与小分子细胞毒药物3部分构成，兼具强药物靶向性与极小不良反应的优势，文章开头所提到的DS-8201属于新一代靶向HER2的ADC药物，在DESTINY-Breast04研究中收获颇丰，为HER2低表达乳腺癌的治疗开辟了新的治疗天地。此外，ADC药物SYD985与RC48-ADC亦有望为HER2低表达乳腺癌带来新的治疗选择。临床研究结果显示，SYD985治疗HER2低表达乳腺癌患者的最高客观有效率达到了40%。同时，在RC48-ADC治疗HER2低表达乳腺癌的初步研究中，客观有效率也达到了39.6%，疾病控制率达到了89.6%。乳腺癌肿瘤疫苗能够主动激活或放大人体自身的免疫反应来识别和杀伤乳腺癌肿瘤细胞，对HER2低表达乳腺癌患者具有一定的治疗作用，同时还能有效预防疾病的复发。目前正在研究的疫苗包括多肽疫苗（如E75、GP2、AE37等）和以病毒为载体的疫苗（如VRP-HER2）。在II期临床研究中，多肽疫苗E75（nelipepimut-S）能够有效激活HER2表达水平乳腺癌患者体内的免疫应答，降低患者的复发率，为HER2低表达的乳腺癌患者带来了明显的临床获益。同时，在IIb期临床研究中，E75联合曲妥珠单抗联合治疗HER2低表达乳腺癌患者亦表现出来较好的安全性，有效降低了患者的疾病复发风险。[4，6-8]
总而言之，DS-8201在研究中取得的优异表现为众多HER2低表达乳腺癌患者的艰难治疗路点亮了一盏明灯，期待未来更多的治疗药物能够在这条道路上展现出自己的光彩，进一步拓宽HER2低表达乳腺癌患者的药物治疗选择。
参考资料：
[1]S. Modi, W. Jacot, T. Yamashita, et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2203690.[2]2022ASCO.LBA3.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Results of DESTINY-Breast04, a randomized, phase 3 study.[3]徐航程，吴云，王佳玉. HER2低表达乳腺癌研究进展. 国际肿瘤学志，2022，49(09):513-516.[4]李以姗,谢丽.人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌患者的临床特征及治疗进展[J].癌症进展,2022,20(13):1310-1315.[5]Prat A, Bardia A, Curigliano G, et al. An Overview of Clinical Development of Agents for Metastatic or Advanced Breast Cancer Without HER2 Amplification (HER2-Low). JAMA Oncol. Published online September 15, 2022.[6]马心迪,张香梅,刘运江.HER2低表达乳腺癌诊断和治疗研究进展[J].中华肿瘤防治杂志,2022,29(12):873-879.[7]邬茜,辛灵,刘倩,刘荫华.HER2低表达乳腺癌及抗体偶联药物诊治进展[J].中华临床医师杂志(电子版),2021,15(10):735-739.[8]袁芃,徐兵河.人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌及其相关药物治疗的研究进展[J].中华肿瘤杂志,2021,43(9):901-905.
悠悠姥
一条鱼61.3-16
沒姷铷餜
