化疗可改善IA期微乳头为主肺腺癌的预后

目的

辅助化疗对IA期微乳头为主（MPP）的腺癌（ADC）患者的疗效尚不清楚。本研究探讨辅助化疗对IA期ADC和MPP患者的疗效。

方法

回顾性分析SEER数据库中5220例IA期肺ADC患者和山东大学齐鲁医院152例MPP亚型患者的临床资料。采用倾向性评分匹配分析来调整混杂因素。研究了IA ADC或MPP患者术后辅助化疗提高总生存率（OS）或无进展生存率（PFS）的效果。

结果

根据SEER数据库，对于处于IA期的ADC患者，化疗（无vs有：危险比[HR]：0.674，95%可信区间[CI]0.474–0.958，P=0.030）、放疗（无vs有：HR:0.519，95%CI 0.358–0.751，P=0.001）、种族、性别、年龄和T分期均为OS的显著独立因素。然而，在倾向性模型中，接受辅助化疗的患者和未接受辅助化疗的患者的OS没有显著差异。年龄是OS的一个重要预后预测因子。对于IA期MPP亚型患者，多变量分析显示化疗（无与有：HR:2.054，95%CI 1.085-3.886，P=0.027）和T期是OS的预后预测因子。化疗（无vs有：HR:2.205，95%CI 1.118-4.349，P=0.022）和T分期也是PFS的重要预测因素。

结论

辅助化疗对IA期MPP患者是有利的预后因素，但对肺ADC患者则不是。MPP亚型可从辅助化疗中获益。

肺癌是全世界癌症死亡的主要原因。虽然近年来临床技术有所提高，但肺癌患者的5年相对生存率却低达19%，其中腺癌（ADC）是最常见的组织学类型。根据国际肺癌研究协会（IASLC）/美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）（IASLC/ATS/ERS）肺腺癌分类系统，肺ADC分为以下亚型：鳞屑样、腺泡、乳头状、微乳头状和实性优势亚型，以及浸润性粘液腺癌。微乳头状腺癌的特征是肿瘤细胞生长在缺乏纤维血管核心的乳头状簇中。据报道，微乳头状腺癌与淋巴结转移的高风险相关。据报道，在I期肺ADC中，微乳头状为主（MPP）腺癌与患者更差的总生存率、无病生存率和复发风险相关。因为肺MPP患者的生存率较低，需要积极的治疗方法来控制疾病。与肺叶切除组相比，局限切除组的微乳头型与复发风险增加相关，这可能为手术提供选择。此外，有报道称表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKIs）可能有助于有EGFR突变的MPP患者控制疾病的复发。根据NCCN临床实践指南，对IA期非小细胞肺癌患者不推荐术后辅助化疗治疗。然而，有报道称，化疗可能对IB期MPP患者的生存有利。此外，微乳头状/实性占优势型与淋巴结阴性， 3cm或更小的肺ADC无复发概率显著降低相关。同样，Yoshiya等人发现，病理N0较小（≤2cm）的实性或微乳头状占优势的侵袭性ADC患者的预后与其他亚型相比最差，提示这些患者可能是辅助化疗的候选者。在这项研究中，我们调查辅助化疗是否对IA期肺MPP患者产生生存益处。

材料和方法

我们包括了来自监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的肺ADC患者。此外，我们还回顾了2012年6月至2015年6月在山东大学齐鲁医院接受肺叶切除术的肺癌患者。这些病人经病理诊断为MPP。纳入标准包括：（1）行肺叶切除术的肺ADC或MPP患者；（2）pTNM分期为IA期；（3）有积极的随访信息。收集患者的人口统计资料，包括原发肿瘤部位、肿瘤形态、诊断分期、癌症治疗的第一个疗程和生命状况的随访。数据缺失的患者被排除在本研究之外。接受靶向治疗或放射治疗的患者也被排除之外。本研究经山东大学齐鲁医院伦理审查委员会批准。

基于SEER数据库可以直接获得ADC患者的生存信息。我们中心的MPP患者在切除术后的头2年每3个月在门诊部随访一次，此后每隔6个月随访一次。胸部和上腹部的CT扫描通常在定期的门诊就诊或随访时进行。总生存时间（OS）定义为手术切除日期至死亡日期或最后一次随访日期之间的间隔。无进展生存期（PFS）定义为手术切除日期至第一次复发/恶化或最后一次随访日期之间的间隔。在最后一次随访中，当患者无进展或患者无进展死亡时，对观察结果进行审查。

统计分析

根据SEER数据库，组间存在统计学显著差异的变量可能导致误导性结果。倾向性评分匹配（PSM）分析建议调整混杂因素，以达到可比的基线特征。PSM的潜在协变量包括年龄、性别、肿瘤部位、分化程度、T分期和分化程度。倾向评分用logistic回归模型估计。采用一对二最近邻匹配算法，卡尺为0.1。显示标准化差异直方图、标准化平均差异点图和个体差异线性图，以检查PSM的结果。

分析患者的性别、年龄、种族、吸烟状况、肿瘤部位、T分期及分化程度等临床病理特征，探讨其与化疗的相关性。P值采用Pearson卡方检验计算，双尾显著性水平设为0.05。此外，Kaplan-Meier生存曲线用于比较患者的总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）。最后，采用多变量Cox模型确定危险比（HR）和95%可信区间（CI）。所有统计分析均使用SPSS 24.0版（IBM公司，Armonk，NY，USA）进行。

结果

PSM分析前后SEER数据库中患者的基线特征

共15691例IA期肺ADC患者被纳入SEER数据库。在回顾这些病人的资料后，5602名没有接受手术的病人排除，两个或两个以上肿瘤患者4589例排除。此外，还排除了280名数据缺失的患者。最后，选择5220名患者进行分析。其中89例接受化疗，5131例未接受化疗（图1a）。表1总结了这些患者的基线特征。按是否化疗分为两组。化疗组T分期高，分化差，放疗发生率高（P均＜0.001）。两组在种族、性别、年龄、肿瘤部位等方面差异无统计学意义（P均0.05）。PSM分析用于调整混杂因素以达到可比的基线特征。经PSM分析，化疗组86例，另一组83例。相对多变量不平衡L1值由0.612下降到0.404。绝对标准差均值降至0.25以下，个体差异降至0左右。没有协变量显示出很大的不平衡（图2）。两组间既往基线特征无显著性差异（所有P＞0.05；表1）。

基于SEER数据库的PSM分析前后生存分析

在PSM之前，OS中位数为35个月（0-83个月）。有和没有化疗的患者OS率分别为59.6%和82.2%（P＜0.001）。在PSM之前，单变量分析显示种族，性别，年龄、T分期、分化程度、化疗和放射治疗与患者OS显著相关 (P＜0.001)。采用正向逐步Cox回归分析得出预后因素。种族(其他vs白人：HR：0.517，95%CI 0.385-0.694，P＜0.001)，性别(女性vs男性：HR：0.601，95%CI：0.529-0.683，P＜0.001)，年龄(＜60vs≥60：HR：0.640，95%CI 0.540-0.757，P＜0.001)T分期（T1bvsT1a:HR:1.387，95%CI 1.218–1.579，P＜0.001）、化疗（无vs有：HR:0.674，95%CI 0.474–0.958，P=0.030）和放疗（无与有：HR:0.519，95%CI 0.358–0.751，P=0.001）均为与生存率相关的具有统计学意义的独立因素（表2；图3a）。PSM后平均OS时间为34个月（1-83个月）。化疗组和未化疗组OS率分别为58.1%和69.9%（P=0.112）。单变量分析显示只有年龄与OS显著相关。其他变量，如化疗和放疗，不是显著的预后预测因素（表2；图3b）。





图1a SEER参与者。共筛选15691例患者，排除5602例未手术。此外，有4589名患者被排除在外，因为他们有两个或两个以上的肿瘤，280名患者因缺失数据而被排除在外。最后，对5220例患者进行分析。b山东大学齐鲁医院患者。共纳入3185例肺ADC患者，排除137例未手术患者。160例经病理诊断为微乳头优势亚型（MMP），2888例排除为其他亚型。进一步排除了8例数据缺失的患者。最终纳入152例MPP患者进行分析，其中73例接受化疗，79例未接受化疗。



表1接受或未接受化疗的患者在倾向性评分匹配（PSM）前后的基线人口统计学比较



图2倾向性评分匹配（PSM）结果评价。a标准化差异的柱状图。b标准化平均差的点图。c个体差异的线性图。

齐鲁医院MPP患者基线特征及生存分析

本中心共收治肺ADC患者3185例，排除非手术治疗137例，病理诊断MPP 160例，其他亚型2888例。8名数据缺失的患者也被排除在外。最后，纳入152例MPP患者进行分析，其中73例接受卡铂和培美曲塞化疗，79例未接受（图1b）。没有病人接受过辅助放疗或靶向治疗。

根据是否接受化疗对患者进行分组。在两组中，除肿瘤部位（P=0.042）和EGFR突变状态（P=0.038；表3）外，所有变量均具有可比性。化疗组和未化疗组OS率分别为83.5%和64.6%（P=0.008，表3）。经单因素分析，T分期和化疗与患者OS（P分别为0.002和0.012）和PFS（P分别为0.005和0.009）显著相关。多变量分析显示T分期（T1bvsT1a:HR:2.485，95%CI 1.047-5.898，P=0.039；T1cvsT1a:HR:3.435，95%CI 1.585-7.443，P=0.002）和化疗（无vs有：HR:2.054，95%CI 1.085-3.886，P=0.027）是OS的预后预测因素。化疗组和未化疗组PFS分别为19.2%和38.0%。单因素分析显示T分期和化疗（P分别为0.005和0.009）与PFS相关。之后，T分期和化疗被纳入Cox分析，两个变量都是PFS的显著预测因素（T1cvsT1a:HR:2.848，95%CI 1.345-6.031，P=0.006；不化疗vs化疗：HR:2.205，95%CI 1.118-4.349，P=0.022；表4；图3c-f）。

根据EGFR的突变情况，我们进一步分析化疗在亚组中的预后意义。单因素分析显示EGFR突变阳性组化疗患者的OS明显高于未化疗组。我们在EGFR突变阴性组也发现了这种趋势，尽管统计分析没有意义（分别为P=0.039和P=0.157；图3g）。此外，EGFR阳性组和阴性组化疗均能改善PFS，但P值均未达到显著性水平（分别为P=0.074和P=0.109；图3h）。



表2倾向性得分匹配（PSM）前后生存分析

表3齐鲁医院化疗与非化疗患者基线人口统计比较







图3.KM生存曲线。a在倾向评分匹配（PSM）之前，化疗与ADC患者的总体生存率（OS）较低相关（P＜0.001），b PSM之后，化疗对ADC患者OS没有显著的预测作用（P=0.219）。c 化疗与MPP患者的OS（P=0.012）显著相关。d 高T分期与低OS显著相关（P=0.002）。e 化疗与无进展生存率（PFS）显著相关（P=0.009）。f T分期与PFS显著相关（P=0.005）。g按EGFR突变状态分层的MPP患者化疗总生存率分析。h以EGFR突变状态分层的MPP患者化疗与PFS的关系

表4齐鲁医院患者生存分析



讨论

肺癌新的IASLC/ATS/ERS病理分型对肺ADC的病理诊断有明显的改变。结果在更均匀的形态学、临床和生物学亚组中，肺ADC的分层更好。据报道，MPP亚型是与淋巴浸润、胸膜浸润和淋巴结转移相关的最具侵袭性的亚型。因此，MPP推荐全肺切除而不是局限性切除。此外，据报道，MPP患者比其他组织学亚型更容易从辅助化疗中获益，尤其是对于IB期或更晚期的患者。MPP是IB期肺癌患者更差的无进展生存率的预后预测因子。

在IB期肺ADC患者的MPP亚组中，辅助化疗有助于提高生存率。Tsao等设计了一项关于辅助化疗有助于I-III期肺ADC优势组织学类型生存的预测价值的研究。他们发现微乳头状和实性为主的ADC在OS和无病生存期中都有助于化疗。这组处于II和III期而不是I期的患者比其他亚型患者对化疗有更好的反应。当采用新的IASLC/ATS/ERS标准对接受铂类化疗的III-IV期肺ADC患者进行重新分类时，MPP患者对铂类化疗的应答率、PFS和OS均优于中级ADC（鳞屑和腺泡为主），但是他们缺乏MPP队列中不同化疗方案的比较。与辅助放疗一样，据报道MPP不能改善I-III期辅助放疗的预后。辅助化疗在I期NSCLC患者中的作用至今尚不清楚。生存分析表明，与其他亚组相比，淋巴结阴性肺ADC小于或等于3cm的患者里微乳头/实性为主型的生存率更差，他们可能是辅助化疗的候选者。我们首次检测了MPP患者辅助化疗的作用。基于SEER数据库，我们发现IA期ADC患者没有从辅助化疗和放疗中获益。此外，我们发现辅助化疗能显著改善IA期MPP患者的OS和PFS。这些结果为stag-IA-MPP患者的辅助化疗提供了依据。

MPP亚型的EGFR突变频率明显高于其他亚型。Sumiyoshi等人报道MPP患者具有生物侵袭性，但可以用EGFR-TKI控制。EGFR突变阳性的患者用EGFR-TKI治疗后获得了较长的生存期（中位时间64.6个月）。Tsunezuka等人报道了第一例同时患有两种肺癌的患者，每种病变中都有EGFR突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）移位，并在术后复发时成功地用ALK抑制剂治疗。

此外，与其他主要组织学亚型相比，MPP在波形蛋白、天冬氨酸蛋白酶A和c-Met磷酸化中有较高的表达，可为MPP靶向治疗提供选择。也有报道称，在EGFR突变阳性的患者中，化疗可产生更好的疗效。在本研究中，我们进一步分析了根据EGFR突变情况分层的亚型化疗的预后意义。在EGFR突变阳性的MPP患者中，化疗具有明显的OS效益。然而，本研究排除了接受靶向治疗的患者，未能发现靶向治疗的作用。

有趣的是，在PSM之前，化疗患者的长期生存率比不化疗的患者低。然而，在倾向性模型中，在调整混杂因素并达到可比较的基线特征后，我们证实化疗与IA期肺ADC患者的总体生存率无关。在放射治疗中也发现了同样的现象，这提醒我们要小心分析过程中可能存在的偏差。基于我们的倾向性模型，我们认为化疗不能独立预测IA期肺ADC患者的OS。

本研究的结果受到小样本和回顾性研究设计的限制，特别是未测量混杂因素的影响。此外，尚不清楚SEER数据库中的患者是否由同一名外科医生治疗，也无法获得他们的化疗治疗方法。我们没有比较不同手术方案或化疗方案，以及放疗和靶向治疗对MPP患者的影响。需要进行大样本、多中心、前瞻性临床试验，以提高我们对肺癌这种侵袭性表型化疗益处的认识。

结论

我们发现辅助化疗可以提高IA期MPP患者的生存率，但不能提高肺ADC患者的生存率。