乳腺癌内分泌治疗耐药机制总结及最新解决方案

乳腺癌是一类在分子水平上具有高度异质性的疾病，HR+是指ER（雌激素受体）和/或PR（孕激素受体）表达阳性。内分泌治疗是HR+乳腺癌患者经典的系统性治疗手段，药物主要包括：选择性雌激素受体调节剂（SERM），如他莫昔芬（Tamoxifen）；选择性雌激素受体降解剂（SERD），如氟维司群（Fulvestrant）；芳香化酶抑制剂（AI），如甾体类依西美坦（Exemestane）。已有研究表明，对HR+乳腺癌患者行内分泌治疗，可将患者的复发风险降低约40%。

然而，多数患者在临床上不可避免的出现对内分泌治疗耐药的情况，当前根据CSCO指南，我们将耐药的原因分为：

乳腺癌内分泌治疗耐药（2021 CSCO卫星会）

如何进一步提高内分泌治疗疗效、克服内分泌耐药，已成为国内外研究的热点。近年来，对内分泌治疗耐药机制的研究，为克服内分泌耐药提供重要思路。研究显示，原发性耐药可能与ER基因变异以及协同刺激因子表达有关。而生长因子受体通路活化（PI3K/AKT/mTOR通路）和细胞周期蛋白激酶（CDK）信号通路活化是继发性内分泌耐药的主要机制。因此，能否通过靶向药物或联合治疗实现内分泌药物的逆转，使已经发生耐药的患者重拾内分泌治疗的机会，是当前内分泌治疗中需要密切关注的问题。

乳腺癌内分泌治疗耐药机制

近年来，研究发现ESR1基因是导致AI内分泌治疗耐药最常见的原因。AI类药物主要通过降低体内雌激素水平，减少其与ER的结合而达到抑制肿瘤生长的目的，但ESR1热点突变可能会引起ER活性的提高和ER表达的上调，甚至造成ER信号通路不依赖雌激素水平的持续激活，从而导致患者对依西美坦等甾体类AI或来曲唑、阿那曲唑等非甾体类AI耐药。ESR1基因突变的检测建议从明确诊断HR+乳腺癌开始，贯穿整个内分泌治疗的过程。

在早期乳腺癌中，ESR1基因突变频率不足5%；而晚期乳腺癌患者，尤其是既往接受过AI治疗的患者中，ESR1突变频率增加，约为14%-54%。值得注意的是，绝大多数突变是发生在ER-LBD内的错义突变，导致相关受体的配体非依赖性组成性激活。其中，ESR1基因的热点突变有D538G/N、Y537S、Y537N、E380Q，罕见突变包括L345Sfs、G344delinsGC等。少数患者在治疗过程中出现了多个ESR1突变位点（Y537N/Y537S/D538G）。ESR1突变可能会缩短后续继续使用AI类药物治疗患者的无进展生存期（PFS），导致内分泌治疗耐药。

临床样本中发现的ESR1常见错义突变位点（红色为热点突变）

当前针对ESR1突变在乳腺癌中的发生率，已经进行了多项研究。其中Najim等通过荟萃分析评估了AI、他莫昔芬和氟维司群对激素敏感性晚期乳腺癌ESR1基因突变的影响，共2632例患者，结果发现ESR1基因突变的总发生率为24%（95%CI：18%-31%），D538G是最常见的突变位点。多项研究表明，既往接受过内分泌治疗的乳腺癌患者，可能出现ESR1突变和治疗耐药性，进而导致疾病进展或复发。这项研究同时揭示了，接受和未接受AI治疗患者间ESR1基因突变发生率有明显差异：1274例既往接受过含AI治疗的患者中，407例出现ESR1突变，而接受他莫昔芬或氟维司群治疗的140例患者中仅有4例发生ESR1基因突变。

不同研究中ESR1的突变频率及类型

在ER+乳腺癌中，生长因子受体通路尤其是PI3K/AKT/mTOR通路的活化是内分泌治疗继发耐药的主要机制之一。

PI3K整条通路的突变率在乳腺癌中高达70%，包括PIK3CA突变、PI3K其他相关基因的突变或扩增、下游因子如AKT1、AKT2、PDK1等相关基因的突变等。其中PIK3CA在HR+/HER2-乳腺癌中的突变率高达40%，超过80%的PIK3CA突变均位于该基因的螺旋域（E542K和E545K）或激酶域（H1047R）。与ESR1突变不同，PIK3CA在乳腺癌转移灶与原发灶的突变率基本一致，提示肿瘤在早期已出现PI3KCA基因突变。

PI3K/AKT/mTOR信号通路概览

细胞周期检查点是细胞周期（cell cycle）中的一套保证DNA复制和染色体分配质量的检查机制，是一类负反馈调节机制。当细胞周期进程中出现异常事件，如DNA损伤或DNA复制受阻时，这类调节机制就被激活，及时地中断细胞周期的运行。乳腺癌中细胞周期检查点的改变会导致细胞周期的失调，进而导致内分泌治疗耐药。

肿瘤细胞会接收到许多促进增殖和抑制增殖的信号，信号更强的一方决定了细胞周期的走向，即是从G1期进入S期进行细胞分裂，或者是处于相对静止的状态。抑制增殖的信号主要是通过成视网膜细胞瘤（retinoblastoma，RB）基因调控。RB蛋白也受细胞周期蛋白（cyclin）复合物和cyclin依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）的调控。持续的cyclin D1表达和RB磷酸化可导致内分泌治疗耐药。

RB、cyclin D和CDK4/6在细胞周期过程中的相互作用

表观遗传学修饰是指在DNA序列不发生改变，但在基因表达过程中发生的一组可遗传的变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控。表观遗传学修饰的作用主要是通过改变ER的表达来实现的，ER基因启动子区的甲基化导致ER表达下降，进而参与乳腺癌内分泌治疗的耐药过程。其中DNA甲基转移酶（DNMT）可以直接与组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）基因启动子区的甲基-胞嘧啶磷酸鸟嘌呤（CpG）结合域蛋白家族相互作用，形成抑制性转录复合物。

表观遗传修饰对乳腺癌基因转录的调控

乳腺癌内分泌治疗耐药后治疗策略

乳腺癌CSCO指南（2021）中对HR+晚期乳腺癌的解救内分泌治疗的不同情况给予相应的治疗方案：

其他Ⅱ、Ⅲ级推荐参考如下指南推荐方案。

2021 CSCO指南推荐内分泌治疗失败后的治疗方案

由于细胞的信号转导通路是一个相互交叉复杂的网络，利用基因检测对HR+乳腺癌进行精准的靶向治疗对改善内分泌治疗耐药的乳腺癌患者预后及生存意义重大。无论一线还是后线内分泌治疗耐药的患者，都可行基因检测，取原发灶进展组织、转移灶或外周血样本送检，明确具体耐药原因，进行相应的个体化治疗。

内分泌治疗耐药关联的信号通路及部分靶向药物

结合当前研究成果，针对ESR1基因突变的内分泌耐药乳腺癌患者，提出新的治疗策略，包括优化现有药物方案，如对AI耐药的患者改用他莫昔芬、氟维司群、新一代SERM/SERD，以及应用信号通路抑制剂使ER下游转录途径阻断或活性降低等。

SOFFA试验对氟维司群对比依西美坦治疗绝经后乳腺癌患者的疗效进行分析，结果显示接受氟维司群和依西美坦治疗的ESR1突变患者的中位无进展生存期（mPFS）分别为5.7个月和2.9个月，差异有统计学意义（P=0.02）；而接受氟维司群和依西美坦治疗的野生型ESR1患者的mPFS分别为5.4个月和8.0个月，差异无统计学意义（P=0.77），表明ESR1突变患者可从含氟维司群的治疗方案中获益。

AI、SERD和SERM类药物在内分泌治疗中的作用机制

PI3K/AKT/mTOR通路的抑制剂可以恢复细胞的雌激素依赖性，该信号通路也是目前许多抗耐药治疗研究的热点之一。PI3K/AKT/mTOR 抑制剂包括选择性PI3K抑制剂-阿培利司（Alpelisib）、AKT抑制剂-MK2206、mTOR抑制剂-依维莫司（Everolimus）和替西罗莫司（Temsirolimus）。

FDA已批准阿培利司与氟维司群联合治疗用于内分泌治疗期间或治疗后出现疾病进展的HR+/HER2-，且携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌的绝经后女性和男性患者。阿培利司的批准基于SOLAR-1试验（Ⅲ期）的结果：该研究纳入了571名绝经后妇女和1名转移性HR+/HER2-乳腺癌的男性患者，在内分泌治疗后疾病进展或复发。针对携带PIK3CA突变患者，与安慰剂加氟维司群相比，阿培利司联合氟维司群治疗的mPFS延长近一倍（11.0个月vs. 5.7个月）。

依维莫司是雷帕霉素靶蛋白复合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，MTORC1）中mTOR的变构抑制剂。FDA批准依维莫司联合依西美坦用于AI治疗失败的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗。BOLERO-2试验将HR+/HER2-绝经后非甾体类AI耐药的乳腺癌患者分为依维莫司联合依西美坦组和安慰剂联合依西美坦组，结果显示，依维莫司联合依西美坦组患者的PFS较安慰剂联合依西美坦组患者明显延长（7.8个月vs. 3.2个月，P＜0.01）。

PI3K/AKT/mTOR通路的作用靶点

在ER+的乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号的双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。而CDK4/6抑制剂能有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期。

目前，已获批用于临床的CDK4/6抑制剂有3种，分别为哌柏西利（Palbociclib）、阿贝西利（Abemacilib）、瑞博西尼（Ribociclib），这些药物可以防止RB肿瘤抑制因子的磷酸化，从而引发肿瘤细胞的细胞周期在G1期停滞，发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用。指南推荐在初始内分泌治疗失败后，采用AI或氟维司群+CDK4/6抑制剂来克服内分泌耐药。

PALOMA-3试验对哌柏西利联合氟维司群治疗既往内分泌治疗失败的HR+/HER2-的绝经前或绝经后晚期乳腺癌患者的疗效进行评估，结果表明哌柏西利联合氟维司群组患者的PFS为9.2个月，长于安慰剂联合氟维司群患者的3.8个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。

MONARCH-2试验对阿贝西利治疗HR+/HER2-进展的乳腺癌患者的疗效进行分析，结果显示阿贝西利联合氟维司群组患者的mPFS长于安慰剂联合氟维司群组患者（16.4个月vs. 9.3个月），差异有统计学意义（P＜0.05）。

MONALEESA-2试验对CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者的疗效进行分析，与安慰剂联合来曲唑相比，瑞博西尼联合来曲唑使患者进展或死亡风险降低了44%，且瑞博西尼联合来曲唑组合的mPFS为25.3个月，而安慰剂联合来曲唑组为16.0个月。

CDK4/6抑制剂的作用机制

2019年11月，西达本胺（Chidamide，爱谱沙）获NMPA批准，联合AI用于治疗HR+/HER2-的绝经后、既往经内分泌治疗复发或进展的晚期乳腺癌患者。

ACE研究结果表明，对于绝经后HR+/HER2-，既往接受过他莫昔芬和/或非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，HDAC抑制剂西达本胺联合依西美坦，较依西美坦可显著延长PFS（7.4个月vs. 3.8个月），客观缓解率和临床获益率方面也明显优于依西美坦。CSCO指南专家组推荐，西达本胺联合AI，可用于治疗既往他莫昔芬或非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌。

安龙基因针对乳腺癌分子分型、精准用药及遗传风险评估开发了NGS检测产品，其中安司康NGS 168基因及安择康NGS 550/1028同时包含了乳腺癌主要的内分泌耐药机制的筛查，提供用药方案，增加患者临床获益的可能性。