近日美国食品药物管理局（FDA）认定靶向药物LOXO-292（一种选择性RET抑制剂）为突破性治疗。

LOXO-292是一种口服高效选择性在研新药，可以靶向RET基因突变的肿瘤。它能抑制天然RET信号和预期的获得性抗性机制，这让该疗法的活性得以发挥。

RET（转染重排）基因融合通常出现在约2％的非小细胞肺癌（NSCLC）、10-20％的乳头状甲状腺癌（PTC）其它癌症中。RET点突变则占甲状腺髓样癌（MTC）的60％。由RET基因融合和RET基因突变导致的癌症主要依赖这种单一激活的激酶，来帮助它们增殖和存活。这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”（oncogene addiction），这让这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。

高选择性RET抑制剂LOXO-292在RET改变的实体瘤中表现出强大的临床活性，包括脑转移患者和RETV804M看门人突变，这通常赋予对多激酶抑制剂的抗性，根据I期LIBRETTO-的结果001研究报告在2018年ASCO年会上发表。 在正在进行的试验中， RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的客观缓解率（ORR）为77％（95％CI，58％-90％）。 在2018年4月的数据截止时，没有患有NSCLC的患者发生进行性疾病（PD），其中90％用LOXO-292治疗。 此外，所有具有可测量的颅内病变的患者（n = 3）对LOXO-292均有反应。 在患有RET突变的甲状腺髓样癌（MTC）的患者中，ORR为45％，1个完全缓解（CR）和1个额外的CR等待确认。 该组中的两名患者发生PD，93％继续接受LOXO-292治疗。 此外，在V804M中具有抗性突变的2名患者中，肿瘤大小显着减少。 在4名没有已知激活RET改变的登记患者中，LOXO-292没有反应。 “LOXO-292的活性持久，近90％的患者在数据截止时仍在接受治疗，其中包括所有接受治疗的患者。最长的治疗时间超过10个月，”首席研究员Alexander E. Drilon说。医学博士，纪念斯隆凯特琳癌症中心的肿瘤内科医生。 “基线时所有12例CNS转移患者仍在接受治疗。” 在2018年4月的数据截止中，82名患者接受了7组LOXO-292治疗，剂量范围从每天20毫克到每天两次240毫克。 该研究纳入了RET融合阳性癌症患者或RET突变患者。 RET融合组（N = 49）包括38例NSCLC患者，9例乳头状甲状腺癌，2例胰腺癌。 RET-突出臂仅由甲状腺髓样癌患者组成（n = 29）。

试验中患者的中位年龄为61岁（范围17-88），主要ECOG表现状态评分为71％。 先前疗法的中位数为3（范围，1-9）。 近三分之一的患者接受≥2种先前的多激酶抑制剂（29％），66％的患者在进入研究前接受至少一种这些药物。 24％的患者接受了先前的免疫治疗，15％的患者存在脑转移。 对于具有RET融合阳性NSCLC（n = 38）的患者，有20个部分反应（PR）和3个PR仍在等待随后扫描的确认。 4名患者病情稳定，3名尚未评估。 在所有RET融合阳性癌症患者中，ORR为77％（95％CI，61％-89％），完全由部分反应组成。 6名患者病情稳定。 对于患有NSCLC的患者，在RET融合伴侣中观察到对LOXO-292的反应。 在最常见的伴侣KIF5B（n = 16）中，ORR为81％。 在那些与非KIF5B合作伙伴合作的人中，ORR为82％。 另外，无论起始剂量和先前治疗如何，都观察到反应。 “对于LOXO-292，在绝大多数患者中观察到疾病消退。这种活动在癌症类型上没有差异，在由肺癌，甲状腺癌和胰腺癌组成的患者群体中，”Drilon说。 “在整个剂量水平范围内观察到抗肿瘤活性，包括每天20毫克的剂量。” 对于那些患有MTC的患者，无论起始剂量和突变类型如何，也都观察到了反应。 此外，用LOXO-292处理后癌胚抗原（CEA）和降钙素水平显着下降。 Drilon说：“大多数MTC患者的癌症肿瘤标志物CEA和降钙素基本上也稳定下降，同时肿瘤相关症状也有所改善，如腹泻和潮红。” 该研究中大多数治疗引起的不良事件（TEAE）的严重程度为1级。 只有2个与治疗相关的3级AE并且没有4级事件。 Drilon指出，2级3级事件是肿瘤溶解综合征和ALT水平升高，这两个事件都得到了解决。 在2018年4月的数据截止时，尚未达到最大耐受剂量。 “肿瘤溶解综合征是试验中唯一的剂量限制性毒性，”他说。 最常见的TEAE是疲劳（20％），腹泻（16％），便秘（15％），口干（12％），恶心（12％）和呼吸困难（9％）。最常见的治疗相关AE是疲劳（13％），口干（6％），恶心（5％），腹泻（2％）和便秘（2％）。 “LOXO-292具有良好的耐受性，与其对RET的高临床前选择性一致，”Drilon说。 “在大于或等于10％的患者中仅观察到6个治疗后出现的不良事件。其中大多数为1级或2级，并认为与LOXO-292无关。” 靶向RET和其他激酶的多激酶抑制剂在先前的研究中显示出前景，特别是vandetanib（Caprelsa）和cabozantinib（Cometriq），它们都被批准用于MTC。 在导致FDA批准使用vandetinib的研究中，多激酶抑制剂的ORR为44％，安慰剂为1％。 对于cabozantinib，ORR为27％，而安慰剂为0％。 “与先前的多激酶抑制剂相比，LOXO-292具有高选择性，对其他靶标的抑制作用最小，”Drilon说。 “它在体外和体内对多种RET融合和突变都很有效，包括V804M看门人突变。” 在一项患有晚期MTC并携带种系RET V804M看门人突变的57岁男性的案例研究中，LOXO-292在80mg每日两次剂量下证实了确认的CR，其每日两次升高至160mg。 在参加该研究之前，该患者在卡博替尼，凡德他尼和lenvatinib方面取得了进展。 Drilon指出，患者在第6个月仍然应答。 探索LOXO-292的I期LIBRETTO-001研究继续招募患有晚期RET改变实体瘤的患者。 该试验的完整估计入组人数为180名患者，主要完成日期为2019年8月（NCT03157128）。

LOXO-292不但可以有效抑制天然RET信号通路，而且能够抑制肿瘤细胞产生的耐药机制。此次试验的主要研究人员纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家Alexander E. Drilon 博士说。

虽然LOXO-292数据喜人，案例惊人。虽然在美国已经获得了认证，但是现在还处于临床试验阶段，距离获批上市还需要一段时间。随着LOXO-101的惊艳上市相信LOXO-292也不会让我们失望！