5月重磅！首个KRAS抑制剂获批上市、EGFR 20ins突变迎来靶向药物

进入夏季的五月，空气中弥漫着花草树木的清香，虽然已近炎热，但肺癌患者的日子有了更多盼头。

5月28日，美国FDA宣布，安进（Amgen）公司开发的Lumakras（Sotorasib）正式获批上市，适应症为用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者[1]。

听到这个消息后，科普君的朋友圈瞬间炸锅了！KRAS突变一直被冠以“不可成药”的魔咒，如今这顶”帽子“终于被摘掉了。

去年12月9日，美国FDA就授予在研药物Sotorasib（AMG 510）突破性疗法认定，用于治疗局部晚期或转移性携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

2021年02月17日，美国FDA就已受理Sotorasib的新药申请（NDA）并授予了优先审查。根据优先审查，Sotorasib的新药申请较标准审查周期缩短4个月，预计会在今年下半年（2021年8月16日）获得批准。现在，比预定PDUFA日期提前了两个多月！

此次获批的依据是基于CodeBreaK 100临床试验中患者亚群的结果。这一亚群包括124例接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者。主要结果为客观缓解率（肿瘤被破坏或缩小的患者比例）和缓解持续时间。试验结果显示，客观缓解率为36％，其中58％的患者持续缓解，时间为六个月或更长时间。获批剂量为960 毫克，最常见的副作用包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝损伤和咳嗽。

KRAS突变约占非小细胞肺癌突变的25%，KRAS G12C是最常见的KRAS突变类型，约占非小细胞肺癌突变的 13%。医生和病人最不愿意看到KRAS基因突变，一方面因为KRAS基因突变是影响TKI类靶向药物疗效的不利因素，只要有KRAS基因突变，常见的针对EGFR、ALK、ROS1等基因的靶向药物都无法使用。另一方面，具有KRAS基因突变的肺癌患者往往化疗药物效果不佳，使用培美曲塞、紫杉醇等一线药物联合铂类化疗效果要比没有KRAS突变的病人要差。

如今，KRAS突变的非小细胞肺癌患者终于等来了第一款靶向药物的上市，这是肺癌历史上的突破，也是靶向治疗史上一个里程碑。据悉，2021年1月底，Sotorasib已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心(CDE)授予突破性治疗药物资格，期待Sotorasib在中国上市，将有更多的肺癌患者因此获益。

提到肺癌EGFR突变，大家最常看到的就是19外显子的缺失突变（外显子19个缺失，19del），和21外显子的点突变（L858R）。这两类突变类型被认为是EGFR的经典突变，占了EGFR基因突变中的80％-90％[2]。在肺癌患者中的突变频率高，且药物也是层出不穷，即我们熟知的第一代、二代、三代EGFR靶向药物。

除此之外，EGFR突变中还有一类罕见突变类型，即20外显子插入突变（外显子20插入突变，ex20ins突变），占所有EGFR突变中的4 ％-12％[3]。EGFR ex20ins的结构多变、肿瘤突变负荷低，对EGFR TKIs和免疫靶向药物普遍不敏感，且预后差，仍以化疗为标准治疗方案，一直被认为是临床棘手难题，同时也是新药研发的热门靶点。

虽然是EGFR突变中的罕见突变类型，而一旦确诊就是100%，患者对于药物的需求就更加急迫。

5月21日，美国食品和药物管理局（FDA）批准强生（JNJ）EGFR-MET双特异性抗体Rybrevant（amivantamab-vmjw）上市，适应症为用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变阳性（EGFRex20ins ）的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）成人患者[4]。

EGFR20外显子插入突变无药可用的难题终于被打破了！

值得一提的是，Amivantamab（JNJ-61186372）也是第一个获FDA批准治疗EGFR外显子20插入突变阳性NSCLC的靶向药物。

其实大多数肺癌患者对这款药物并不陌生，自从药物开始临床研究，几乎每次召开肺癌学术大会，都能看到Amivantamab的身影，且每次的研究报告都会带来令人惊喜的数据。

●   2019年ASCO大会报道了其针对EGFR和MET突变疗效的一项I期临床研究（CHRYSALIS研究）：该研究共纳入108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，其中58例为EGFR三代药奥希替尼耐药患者，27例为EGFR外显子20插入突变患者，接受JNJ-6372治疗[5]。

研究结果显示，58例奥希替尼耐药患者中16例获得部分缓解，总有效率为28%（16例部分缓解患者中：8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它）。8例肿瘤部分缓解患者里包括了1例波齐替尼（Poziotinib）耐药患者。

进一步对EGFR 20ins患者进行亚组分析，27例EGFR外显子20插入突变患者经JNJ-6372治疗的客观缓解率（ORR）为30%，疾病控制率（DCR）高达100%！如此漂亮的数据给JNJ-6372获突破性疗法认定奠定了坚实的基础，也给难治的EGFR 20ins患者带来了新希望。

●   2020年ASCO报道了CHRYSALIS研究的第二阶段数据，研究纳入50例EGFR外显子20插入突变患者，结果显示，在39例可评估疗效的患者中，整体有效率为36%，其中经治患者有效率达到41%；总体人群中位无进展生存期为8.3月，经治患者为8.6月[6]。

●   2020年3月10日，FDA授予肺癌新药JNJ-6372用于EGFR 20ins的突破性疗法认定。

●   2020年WCLC会议上，JNJ-6372再次报告了更大样本量的研究数据。JNJ-6372治疗81例EGFR ex20ins的铂类经治NSCLC，盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的有效率为40%。中位DoR（疾病缓解时间）达到11.1个月，临床获益率（在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。中位PFS（无进展生存时间）为8.3个月，中位OS（总生存时间）为22.8个月[7]。

JNJ-6372的研究数据不断刷新，一路高歌猛进，也进一步推进了药物的上市进程。JNJ-6372在2020年12月向FDA提交上市申请，5个月后终于获批上市！此次获批正是基于2020年WCLC会议上上更新的数据。

除了在EGFR 20ins，JNJ-6372在治疗奥希替尼耐药领域也展现疗效，c-MET扩增是第三代EGFR靶向药产生耐药的主要原因，只要阻断EGFR-cMET信号通路，防止EGFR-cMet配体结合，就能达到抑制癌细胞生长的目的。

●   2020年ESMO大会上，JNJ-6372联合Lazertinib（拉泽替尼）治疗三代EGFR-TKI耐药患者，45例患者的总体有效率为36%，中位随访8.2个月，发现44%的患者仍在接受治疗，69％的肺癌患者持续反应，中位PFS为4.9 个月[8]。

5月，两款药物的相继获批给肺癌患者带来更多治疗的选择，科普君和大家一起期待有更多的肺癌新药在中国获批，让更多的肺癌患者有药可用！