Protac药物

核受体是细胞内重要的信号转导机制,在感应刺激配体并响应这些配体调节基因转录方面发挥着关键作用。人们已经清楚地认识到,过量的这些信号配体或核受体突变,导致有害的转录程序激活,这也是导致人类疾病恶化的重要原因,而已批准的对抗这些受体的药物并不能长久的对患者有利。随着目前的研究显示,与拮抗剂相比,通过PROTAC策略降解核受体可能会是一个更加有利的策略。目前已有多篇报道报道了protac介导的用于治疗前列腺癌的雄激素受体(AR)的降解以及用于治疗乳腺癌的雌激素受体(ER)的降解

2019年6月26日,Arvinas宣布其靶向雌激素受体(ER)的蛋白质降解剂ARV-471治疗局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌的新药研究申请(IND)获得美国FDA的批准,预计将在2019年第三季度开始ARV-471的I期临床试验。

C4 Therapeutics公司的首席执行官Andrew Phillips博士透露:2019年到2021年将是PROTAC领域爆发的时期。
PROTAC这个过程类似于催化反应,药物可以重复利用,抑制靶蛋白并不需要等摩尔量的药物,因此使用催化剂用量即可获得极高活性的药物成为可能,带来毒性低、克服靶蛋白突变/过表达引起的耐药、不依赖于亲和力、可选择性高、清除蛋白堆积等诸多优点。

基于PROTACs技术的蛋白降解剂抵抗耐药性的优势已得到了验证,以AR靶点为例,大多数接受AR拮抗剂恩杂鲁胺治疗的患者会因为癌细胞产生AR突变等情况产生耐药性,而靶向AR的蛋白降解剂能够有效催化多种蛋白结构的完全降解,从而延缓耐药性。


Craig M. Crews最近总结了PROTAC与其它技术的区别,PROTAC在很大程度上结合了小分子化合物和小分子核酸的优点,既可以有效地靶向目标蛋白,又可以将之降解清除。作为新技术,PROTACs未来还有很多路要走,比如PROTAC作为靶标蛋白降解者,不排除误伤其它脱靶蛋白的可能,是否带来其他副作用需要在未来的临床实验中密切跟踪、监测,降低后期风险。另外PROTAC技术只适用于开发抑制剂类药物,对于开发激动剂目前暂不适用。图片



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新鲜的肉
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2020-12-15 13:46:07
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2020-12-15 15:09:16
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2020-12-15 15:29:46
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