中晚期卵巢癌反复复发，PARP抑制剂能撑到什么程度？新版指南手把手教你——PAPR抑制剂正确的“打开姿势”。美国临床肿瘤学会（ASCO）的临床指南一直以更新速度快，临床循证依据可靠为特点。关于PARP抑制剂的使用指南，更是一直以来被临床医生奉为圭臬。随着两个关于PARP抑制剂的大型临床试验（ PRIMA和SOLO1 ）的完美收官，ASCO于8月13日更新了最新版PARP抑制剂使用指南，终于帮我们厘清了很多关键却“难搞”的问题。
在早期上皮性卵巢癌（Ⅰ~Ⅱ期）是否应该使用PARP抑制剂这个问题上，新指南明确给出了否定态度。之所以给出“不推荐”的声音，就是因为临床研究中，普遍上看，早中期卵巢癌患者并没有从PARP抑制剂中获得任何收益。早中期卵巢癌本来复发几率就不高，PARP抑制剂的使用就更加没有多少实际价值了。那么，根据指南，哪些人是PARP抑制剂的最佳“受益人”呢？新诊断为III-IV期EOC的女性，如果一线铂类化疗达到完全或部分缓解，则应给予PARP抑制剂维持。中国指南更是给出的解释更加详尽：PARP抑制剂不仅限于BRCA突变或HRD阳性的Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌患者，凡是铂敏感的Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌患者均可从中获益。总结一下：铂敏感是前提，BRCA突变或HRD（同源重组缺陷）两个基因变异并非必要条件，但阳性基因检测结果意味着更好的疗效。
很多晚期卵巢癌患者在觅健社区里咨询好的化疗方案。实际上，晚期卵巢癌的常规化疗方案“大同小异”，都是减瘤术后以铂类药物为基础进行系统化疗。但是，化疗周期结束后，维持治疗就“大有学问”了。这不，ASCO新指南根据临床研究给出了回答。指南推荐，在一线化疗加贝伐珠单抗有反应后，可以使用贝伐珠单抗维持治疗，奥拉帕利也可以添加到维持治疗的“队伍”中来，能够有效阻止疾病复发，部分临床研究也发现了延长总生存期的优势！总结一下：C（化疗） A（贝伐珠单抗）有效的基础上，A O（奥拉帕利）维持治疗似乎是最佳方案。国内PARP抑制剂指南中，这个方案也获得了专家的一致认可（1类证据）。
持续使用PARP抑制剂的背景下，药物毒副作用会不会蓄积？
新指南的另一个特点，就是讨论了上皮性卵巢癌复发后，PARP抑制剂不良反应的管理问题。指南指出，虽然PARP抑制剂的耐受性很好，还是有一些特征性毒副反应值得关注。这些反应包括：贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、持续性血细胞减少和恶心。当这些毒性反应发生时，药物减量和停药就变得“势在必行”了。指南中尤其提到了比较轻微的1到2级不良反应（AE1/2）。在维持治疗阶段，由于PARP抑制剂是每天持续使用的，因此在2级不良反应发生时，如果剂量维持不变，后续的毒副作用往往会蓄积到“爆发”的程度，患者的用药安全将难以维持。因不良反应而减少PARP抑制剂用量的情况下，指南不建议后续再重新增加或恢复初始剂量。对患者来说，不必担心药物减量会让抗癌效果打折扣。实际上，药物剂量虽然经过了严格的临床试验予以确定，这是基于人群的统计，但在面对每个具体的人的时候，往往最佳剂量各有各的不同。你的副作用大意味着药物的效果已经足够到“过度了”，那么对你来说的“最佳”剂量就理应是降低的。
PARP抑制剂使用后，疾病还是进展了，没机会再用PARPi了吗？
自从世界上第一款有明确疾病指征的药物面世以来，“耐药”就成为所有药物的“魔咒”，无法摆脱。抗生素的长期使用会耐药，并引起超级细菌的产生，抗癌药也有这个问题。随着PARP抑制剂在卵巢癌临床应用的普及，用过PARP抑制剂后进展的问题就越来越显著了。能否在针对复发的化疗后继续使用PARP抑制剂维持治疗呢？现在，几乎没有数据支持PARP抑制剂的再利用策略。然而，ASCO新指南还是提到了一个正在进行的Ⅲ期临床试验——OReO/ENGOT OV-38（NCT03106987）。这个研究专门探讨奥拉帕尼维持性再治疗的话题。这个研究预计要到明年5月才能完成，小觅蜂和大家一起，拭目以待。由于相关数据还没有披露，新指南认为，疾病进展后，即便铂化疗有效，也不建议患者再次使用PARPi维持治疗。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的Roisin E. O'Cearbhaill博士指出：PARP抑制剂的再次使用，一般都不可能像最初使用那样“不负众望”。因此临床上只能退而求其次，只要能够一定程度的阻止疾病二次进展，对患者来说就是一个巨大的利好。至少，PARP抑制剂能让患者获得更好的生活品质，许多PARP抑制剂复用的患者能像普通人那样参与日常生活，不至于被腹水、腹痛、疲乏无力等问题困住。最后，新指南也不建议将PARP抑制剂与化疗、靶向治疗或免疫治疗联合使用。当然，如果是参与临床试验，则没有这个限制。
应该说，本次指南的更新内容还是非常丰富的。就多种已上市的PARP抑制剂，哪种情况下应该用哪种药物？剂量怎么把控？新指南都有涉及。很明显，在卵巢癌初诊和复发的情况下，我们有太多机会使用PARP抑制剂了。但这不代表任何时间、任何条件下使用PARP抑制剂都是OK的。很多患者和家属在面对复杂病情时，很容易陷入“溺水挣扎”的心理阶段，忽视适应症盲目试药，这种作法常常让病情急转直下。为了避免这种情况的发生，新版指南给出的建议基本上是比较保守而审慎的。毕竟，使用好PARP抑制剂能够给患者带来美好的生活，错误的滥用则会造成社会资源的浪费，更让岌岌可危的卵巢癌病情“雪上加霜”。在循证医学昌明的今天，越是面对复杂病情越要找到最佳的求生之路！
[1]ASCO Advises Against PARP Inhibitor Retreatment in Ovarian Cancer - Medscape - Oct 28, 2020.[2]PARP Inhibitors in the Management of Ovarian Cancer: ASCO Guideline. William P. Tew, et al. Journal of Clinical Oncology 2020 38:30, 3468-3493
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