曲妥珠单抗耐药

目前研究认为曲妥珠单抗作用机制可分为两大类：一是通过其抗原结合部位（Fab段）与HER2受体胞外域结合，直接抑制肿瘤细胞生长；二是通过其Fc段产生ADCC，即通过Fc段与自然杀伤（NK）细胞、抗原提呈细胞或免疫效应细胞的Fcγ受体Ⅲ结合，使其激活并将抗原-抗体复合物提呈给肿瘤特异性的细胞毒T淋巴细胞及辅助性T淋巴细胞，进而激活肿瘤特异性B淋巴细胞，最终导致宿主自身产生针对特定肿瘤的抗体，杀灭肿瘤细胞。因此，ADCC机制在曲妥珠单抗治疗中的作用同样重要。

通过对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌细胞种植小鼠继续使用曲妥珠单抗治疗，发现曲妥珠单抗仍能显著减少循环肿瘤细胞数量，提示对曲妥珠单抗耐药的肿瘤细胞仍对ADCC保持敏感。研究表明，曲妥珠单抗介导的ADCC不受治疗时间、疾病进展和化疗影响，曲妥珠单抗适用于各期乳腺癌的治疗。

曲妥珠单抗耐药机制主要表现为两方面：其一，基因层面的改变，HER2蛋白构象改变，影响到曲妥珠单抗与HER2的结合，从而影响疗效。其二，信号通路的变异，包括HER2下游信号传导通路异常活化及其他旁路信号通路活化。可见，曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的作用机制依赖于抗HER2和ADCC两方面。而曲妥珠单抗耐药机制则与HER2有关。

对于HER2阳性乳腺癌患者，全程的抗HER2治疗都需始终放在首位，是国内外学术界共识。换言之，即使发生疾病进展，持续的抗HER2治疗也是相当必要的。既往的基础和临床研究结果、真实世界临床实践都显示，曲妥珠单抗耐药后，继续使用曲妥珠单抗联合其他药物（即更换先前联合的药物种类），比停用曲妥珠单抗疗效更好。

在曲妥珠单抗一线治疗后进展的转移性乳腺癌患者中，相较于进展后立即停用曲妥珠单抗并更换化疗方案组，继续使用曲妥珠单抗并更换化疗方案组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）都显著延长。由此也奠定了曲妥珠单抗耐药后仍可跨线使用的地位。