Snoopy之思考在八月

  感谢燕子的整理，得以把以下的一些内容呈现给大家：

  首先，免疫联合化疗这种方式，只可以提高临床试验中“统计学”意义，但真正临床意义，应该是从想办法提高免疫药物的起效率入手，最后实现去化疗。免疫治疗与其它药物的联合也是同样的道理。

  不过，有一点值得肯定的，就是无论是免疫联合化疗还是联合抗血管生成药物，理论依据都是扰乱肿瘤的免疫微环境，然后让免疫药物“火中取粟”。

  只可惜目前这种“扰乱”，不能精准地去扰乱，只能漫无目的地扰乱，所以起效率，也是差强人意。能够准确地基于病人的免疫微环境抑制中，提炼出呈递，杀伤这两个环节中的关键信号，并且加以干预，这就是精准扰乱。能够做到这一点，才代表免疫治疗走向成熟。

  举个例：对某个病人的肿瘤进行取样，并进行免疫微环境的精确模拟。发现呈递通道存在CTLA4抑制，而杀伤通道存在PDL1抑制。基于这样的分析，启用KY或OY治疗，其起效率是可以接近100%的。但在实例模拟中，我们发现，信号通道是很复杂的，需要采用各种复合的抑制剂和激动剂去瓦解免疫微环境的平衡。复合的抑制剂，可以参考KN046，但目前商用的免疫调节信号通道实在少得可怜，只有PDL1、CTLA4，TIM3，CD40/38这么屈指可数的若干个。但在真实的肿瘤免疫微环境中，却是数以千计。因此，目前技术条件下的免疫治疗起效率，肯定不会高。而且很多免疫信号通道，都被专利牢牢地把持住，商用的道路，也不会一帆风顺。

  当前免疫治疗带来的副作用，其核心原因在于PDL1不仅仅可能表达在癌细胞表面，也可能表达在正常的体细胞表面，表达最高的部位，是心脏，肺部，还有肝脏以及腺垂体。出现各种免疫性炎症的副作用，其本质就是PD1抑制剂没有在应该发挥作用的位置（癌细胞表面）发挥作用，而误伤了正常体细胞的免疫机制。

  关于呈递环节的重要性：没有正确的呈递，根本就不会有“大量的杀伤细胞”出现。反过来，如果呈递是正确的，杀伤性细胞，就会如同神兵天降。所以，医学逐步认清一个事实，就是呈递是关键，而过继杀伤性细胞（CART等疗法）不是一个明智的做法。