腹泻是奈拉替尼最常见的不良反应，通常可在治疗第1周发生。肿瘤治疗导致的腹泻可能影响患者的工作和生活质量，甚至无法完成标准的治疗疗程，因此，诸如腹泻等安全性问题的管理对药物疗效和临床获益至关重要。研究表明，预防性干预可有效控制奈拉替尼的不良反应，有助于改善奈拉替尼治疗的依从性和临床获益。本文将针对奈拉替尼所致常见不良反应及其管理和预防措施进行综述。
奈拉替尼不良反应的发生机制
奈拉替尼作为HER-TKI，可阻断HER1、HER2和HER4的受体信号通路传导而发挥作用。研究表明，奈拉替尼对HER2酪氨酸激酶ATP结合位点的选择性强，可通过阻断ATP结合位点酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤细胞增殖。与同为治疗乳腺癌的TKI拉帕替尼不同，奈拉替尼是表皮生长因子受体(EGFR,又称HER1)和HER2的不可逆抑制剂。腹泻是TKI类药物抗肿瘤治疗中的最常见的不良反应。从机制上看，这种腹泻属于EGFR-TKI特有的类效应。靶向EGFR和HER2的TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼和奈拉替尼等药物）治疗的患者腹泻发生率均较高；这与EGFR和HER2被抑制后肠黏膜萎缩和水电解质运输失衡有关。在奈拉替尼的不良反应中，阻断EGFR也是导致腹泻发生的最可能的机制。
奈拉替尼治疗导致腹泻
腹泻是肿瘤化疗常见的不良反应，临床管理上需及时有效处理，以防脱水、电解质紊乱和肾功能不全等并发症，保证化疗药物的剂量强度以及患者的生活质量。在临床诊疗中，应该对腹泻发生的程度及时评估和记录，根据美国国家癌症研究所常见不良反应分级标准（NCI-CTC），肿瘤治疗相关腹泻可分为1~4级。1级（轻度）：与基线比较，大便次数增加每天<4次，症状轻微可不处理；2级（中度）：与基线比较，大便次数增加每天4~6次，仅需少量局部/非侵入性干预即可；3级（重度）：与基线比较，大便次数增加每天≥7次，大便失禁，需要住院治疗，影响个人日常生活活动；4级：危及生命，需要紧急干预。
在HER2阳性乳腺癌的治疗中，使用含靶向HER2小分子药物的方案，腹泻发生均较常见。奈拉替尼的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床研究中报道的（未进行预防治疗）腹泻发生率为21%~40%（表1）。
奈拉替尼相关性腹泻临床管理
腹泻如不及时处理，可引发各种并发症，并增加临床治疗和管理成本。因此在奈拉替尼相关安全性管理中，腹泻的预防性干预环节十分重要。
3.1药物干预方案
3.1.1一线治疗
洛哌丁胺是单纯性轻度至中度腹泻药物管理的主要手段，在TKI药物治疗中，可作为腹泻的预防性或解救性使用。近年来，奈拉替尼的安全性研究也对洛哌丁胺预防方案的疗效进行评估。
NSABP FB-8是一项多中心、开放标签、剂量递增的Ⅰ期临床研究，旨在评价转移性HER2阳性患者中每周紫杉醇与奈拉替尼、曲妥珠单抗联合使用的疗效和安全性。该研究首次提出洛哌丁胺强化预防方案，在奈拉替尼200 mg剂量组的患者中，自第1个治疗周期开始进行预防性治疗，研究结果显示，尽管研究例数较少（21例），但引入洛哌丁胺预防后可将患者3级腹泻的发生率从引入前的38%降至0%。
ExteNET研究结果提示，在奈拉替尼治疗首个周期内预防性给予洛哌丁胺，对腹泻具有一定的预防作用。目前正在积极探索这种预防方案的CONTROL研究，是一项国际性、开放标签的Ⅱ期研究，旨在评估1~2个治疗周期的洛哌丁胺或联合布地奈德/考来替泊在奈拉替尼治疗早期HER2阳性乳腺癌患者相关腹泻中的预防作用。2019年圣安东尼奥乳腺研讨会（SABCS）上发表更新的研究纳入501例在1年内完成曲妥珠单抗辅助治疗的Ⅰ～ⅢC期HER2阳性乳腺癌患者。其研究结果显示，3级以上腹泻的发生率（主要研究终点）在洛哌丁胺预防组为31%，在洛哌丁胺+布地奈德治疗组为28%，在洛哌丁胺+考来替泊组为21%，在洛哌丁胺按需+考来替泊组为34%，在奈拉替尼剂量递增+洛哌丁胺按需组为15%；而ExteNET研究中（未进行洛哌丁胺预防方案治疗）3级以上腹泻的发生率为40%。与ExteNET研究的16.8%比较，CONTROL研究中，除洛哌丁胺预防队列外，由于腹泻导致的奈拉替尼停药的患者比例在其他队列中都更减低。其中洛哌丁胺+考来替泊组停药率仅为3.7%，奈拉替尼剂量递增+洛哌丁胺按需组停药率也仅3.3%，且多数患者停药发生在治疗的第1个月。CONTROL研究表明，洛哌丁胺预防方案可减少奈拉替尼相关性腹泻的发生率、严重程度和持续时间，且在预防方案中添加布地奈德或考来替泊可进一步减少腹泻发生，并减少奈拉替尼治疗过程中的减量和停药等。洛哌丁胺的预防性干预，通过早期控制腹泻事件，有助于改善奈拉替尼治疗的长期依从性，并确保奈拉替尼的临床获益。待所有患者完成奈拉替尼治疗12个月，该研究将公布包括疾病生物标志物以及粪便微生物组学研究的完整结果。
基于相关研究结果，目前推荐的洛哌丁胺的使用剂量为：作为预防可增加到最大16mg/d；新发腹泻治疗时，推荐首次4mg，随后每4 h或每次排便后服用2mg（最多16mg/d），直至12h无腹泻。洛哌丁胺预防研究的安全性数据显示，预防可使3级腹泻的发生率降低为0%~17%，而相对应的未接受预防的试验中，腹泻发生率仍有30%~53%。此外也有研究表明，同时服用洛哌丁胺和奈拉替尼安全，耐受性良好，洛哌丁胺对奈拉替尼药代动力学参数的影响较小，因此，不影响奈拉替尼治疗效果。总体来说，洛哌丁胺预防治疗相对安全和有效，是目前奈拉替尼相关腹泻管理的一线治疗选择。
3.1.2 二线治疗
如果洛哌丁胺治疗后腹泻持续，可考虑增加其他药物作为二线治疗。（1）预防治疗后仍出现持续的1级腹泻，可增加复方地芬诺酯（盐酸地芬诺酯+硫酸阿托品）2.5mg/6~8h。（2）如出现持续2级腹泻，可考虑增加奥曲肽皮下或肌内注射。（3）3/4级持续腹泻措施：强化洛哌丁胺治疗后，滴定洛哌丁胺以控制腹泻；如果脱水严重，可使用奥曲肽皮下注射100~150μg（2次/d）或静脉注射25~50μg/h；适当静脉补液；考虑使用预防性抗生素（尤其是腹泻持续>24 h、发烧和≥3级中性粒细胞减少）；粪便培养以排查感染原因。
3.2 非药物干预
有效的腹泻管理还包括持续的腹泻评估、适宜的剂量调整和饮食管理等措施。如这些预防性治疗效果不佳，可考虑中断奈拉替尼治疗和调整剂量。尽管在奈拉替尼相关腹泻管理细节上尚未达成专家共识，但肿瘤化疗引起的腹泻处理可提供一定的参考依据。在同类TKI（如阿法替尼）临床应用经验中，如发生1～2级腹泻时，患者即应开始洛哌丁胺治疗；如2级腹泻持续>48 h，则建议中断TKI治疗，待腹泻症状缓解至≤1级后，可以低剂量起始恢复TKI治疗；如发生3或4级腹泻应中断TKI，且14 d内未缓解至≤1级，应永久终止TKI。奈拉替尼在美国FDA说明书中建议：2级腹泻≥5d、3级腹泻>2d和任何合并发热等复杂症状的腹泻，应中断奈拉替尼治疗；如果腹泻在≤7d缓解至0~1级，则以相同剂量恢复其治疗；如>7d缓解至0~1级，则减量恢复治疗；4级腹泻、腹泻再发至≥2级，则应永久终止奈拉替尼治疗。
在营养措施方面，应禁止摄入乳糖食品，补液（建议每天6~8杯水），少食多餐，建议BRAT饮食,即香蕉、大米、苹果酱和面包等低脂饮食。这些措施在化疗引起的腹泻管理中也十分重要，例如应指导患者正确用药方法或提供止泻药片剂供患者留在家中并随身携带等。
3.3 指南建议
基于腹泻是奈拉替尼最常见的不良反应，美国临床肿瘤学会(ASCO)指南推荐的治疗方案指出，使用奈拉替尼，必须提前给予预防腹泻的措施。奈拉替尼FDA及欧盟的说明书也明确提出，在治疗初始即应进行（洛哌丁胺）止泻预防治疗。
3.4 特殊人群管理
根据药理和毒理学研究结果，奈拉替尼在HER2阳性乳腺癌患者的特殊人群中使用的建议如下。
3.4.1孕妇和儿童
动物实验显示，奈拉替尼会导致胚胎损害，育龄女性使用前应避孕，且孕妇禁用；目前无证据证明其是否代谢入人类乳汁，哺乳期女性应权衡治疗获益后再决策。目前该药在儿童中使用的安全性和有效性尚不明确。
3.4.2老年患者
欧盟说明书建议无需调整剂量，但≥65岁患者需仔细监测肾功能不全和脱水（与年龄有关的风险），年龄≥85岁患者无临床数据。
3.4.3肝功能损伤患者
严重肝功能不全（Child Pugh C）患者，建议将起始剂量降低至80 mg（FDA）或禁用[欧盟，即欧洲药品管理局（EMA）]。轻度至中度（Child Pugh A或B）患者，建议无需调整剂量。
3.4.4肾功能损伤患者
轻度至中度损害患者无需调整剂量，而严重损伤或正在接受透析不建议使用。
其他不良反应及管理措施
奈拉替尼的另一项需注意的问题是肝脏毒性。在ExteNET研究中，9.7%的治疗患者出现谷丙转氨酶（ALT）升高超过正常值上限（ULN）2倍以上（>2×ULN）；5.1%的患者出现谷草转氨酶（AST）升高（>2×ULN）；1.7%的患者因ALT/AST升高>5×ULN而导致停药。对于肝脏毒性，建议的处理措施包括：定期监测ALT和AST；对于需要输液治疗的≥3级腹泻以及有肝毒性体征或症状的患者，需监测肝功能。此外，在必要时建议调整剂量：肝脏毒性指标（CTCAE标准）ALT或胆红素3级时，暂停奈拉替尼治疗直至恢复至≤1级；如果在3周内恢复到≤1级，则以低1级剂量水平恢复治疗；如再次发生腹泻为3级，则永久停用。ALT或胆红素4级发生时，则应永久停用。虽然ExteNET研究也报道了皮疹、肺炎、恶心、呕吐、疲劳和头痛等不良反应，但发生率均相对较低。国内学者也有荟萃分析研究得出，奈拉替尼单药治疗最常见的所有级别的不良反应除腹泻外还包括恶心(37.9%)和腹部疼痛(28.4%)，出现的3/4级不良反应除腹泻外还包括呼吸困难(5.6%)和肝酶异常(4.2%)，但仍需进一步验证。目前报道的奈拉替尼心脏毒性较小，且缺乏相关数据，但仍建议对具有已知心脏危险因素的患者进行心脏监测。
结语
在HER2阳性乳腺癌的强化辅助治疗中，奈拉替尼已被证实具有降低复发风险的疗效。腹泻是奈拉替尼最常见的不良反应，一旦发生腹泻，应及时积极处理，保证奈拉替尼的持续治疗。CONTROL等研究表明，洛哌丁胺预防治疗方案，可有效降低奈拉替尼相关性腹泻的严重程度和持续时间。因此，所有接受奈拉替尼方案治疗的患者，建议在首个疗程即开始给予洛哌丁胺；腹泻的管理包括洛哌丁胺等药物治疗和其他适宜的非药物干预处理，如调整剂量和饮食管理等；急性或持续性腹泻，应按相关指南进一步治疗。对于奈拉替尼相关的肝脏毒性，需及时监测肝功能，必要时减量或停药。该药其他安全性问题发病率较低，临床实践中必要时可进行监测和处理。奈拉替尼引起的腹泻是可预期且可管理的，用药过程中与患者充分的沟通，合理进行安全性预防和管理，有助于奈拉替尼在临床应用中完成持续治疗和提高疗效，改善患者的工作和生活质量，降低疾病管理带来的成本负担，对HER2阳性乳腺癌患者的临床获益具有重要意义。
肿瘤医学论坛整理自：实用肿瘤杂志 2020 年 第 35 卷
