激素治疗与乳腺癌发病风险

乳腺癌已经成为我国以及全世界女性发病率最高的恶性肿瘤。绝大部分的乳腺癌为激素敏感型肿瘤，雌激素和孕激素可以促进肿瘤的增殖与进展。即使是对于小部分激素受体阴性的乳腺癌患者，在实验研究中可以看到，雌激素和孕激素依然可以促进肿瘤细胞的生长。

尽管有少量研究提示，乳腺癌幸存者使用雌孕激素治疗不显著增加复发死亡风险，但目前绝大多数研究以及各项指南仍然强调，对于患有乳腺癌的病人，雌孕激素是属于绝对禁忌的。

随之而来的问题是，对于未患乳腺癌的人群，使用雌激素或孕激素的治疗，是否会增加乳腺癌的风险。这个问题一直都是敏感而又充满争议的，究其原因，主要包括以下几个方面：

• 首先，使用激素治疗的人群，乳腺癌发病的风险是否相同，如何去评估；

• 其次，激素治疗的药物种类有何讲究；

• 最后，使用激素治疗的时长有无影响，绝经前使用和绝经后使用有无区别；等等。

在分析这一问题之前，首先需要了解一下，为什么需要激素治疗。

女性最重要的性激素即雌激素和孕激素，两者对于维持女性正常生理功能是不可或缺的，包括 女性生殖系统发育、乳房发育、月经周期、妊娠 等，以及 维持血管舒缩功能、脂质代谢、骨质代谢、情绪精神 等功能的稳定。

雌孕激素通过卵巢分泌，受到下丘脑-垂体-卵巢轴的调控（图1）。

 

图1 女性生殖内分泌调节

从青春期开始发动、性成熟期至旺盛、直至绝经期卵巢功能衰竭，体现了女性一生正常的生理过程。

部分女性在围绝经期这一阶段 潮热、出汗、烦躁不安、失眠、骨折、心悸等症状 尤为显著，需要适当补充雌孕激素以缓解症状及治疗相关疾病。与此同时，年轻女性中卵巢功能早衰的发生率有所升高。

一项大型临床研究发现，女性50岁以前双侧卵巢切除且不使用雌激素替代治疗，冠心病、肺癌、结直肠癌以及全因死亡风险显著增加。

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因此，对于部分人群，有必要使用激素替代治疗。

此外，对于诸如子宫内膜疾病、内分泌功能紊乱等疾病的治疗，或避孕需求等，均需要使用到雌孕激素的治疗。因此，雌孕激素治疗有着重要的临床作用与适应人群。

那接下来，就需要明确，使用雌孕激素治疗增加乳腺癌发病风险的具体信息。

同时，其他研究也证实，单独应用雌激素，不增加钼靶下乳腺密度，而联合雌激素和孕激素，在钼靶下，乳腺密度显著增加（图2），而已知乳腺密度增加可以显著增加乳腺癌的风险。

图2 雌孕激素联合治疗增加钼靶下乳腺密度

与此同时，不同类型的孕激素对乳腺癌的影响也不尽相同。

2016年，国际绝经协会制定了激素替代治疗的指导意见，如下：

而对于绝经前女性，最近的一项丹麦的前瞻性队列研究中，纳入180万15-49岁女性，平均随访10.9年，期间共发生11517例乳腺癌。相比较于从未使用过激素类避孕药女性，正在或近期使用激素类避孕药的女性，乳腺癌发病的相对风险增高20%。

而且，当使用时长从小于1年至超过10年，乳腺癌的发病风险增高9%至38%。

对于服用激素类避孕药超过5年的女性，在停药以后，其乳腺癌发病风险仍高于未使用者。

至于药物的种类，研究也发现：

• 对于正在或近期服用雌激素孕激素联合制剂，乳腺癌风险增加 0-60% 之间；

• 对于正在或近期使用孕激素宫内节育系统者，其风险增加 21%；

• 对于正在或近期使用任何激素类避孕药的女性，乳腺癌发病绝对风险为13例/10万人·年（或者说，每7690例使用激素类避孕药1年的女性中，大约发生1例乳腺癌）。

激素治疗有着重要的治疗作用，当然也有其相应的风险，除了乳腺癌，还有血栓风险等等。

对于激素治疗，不必过于恐惧，从上述多项研究中可以看出，乳腺癌的发病风险依然是极低的。因此，需要权衡利弊、合理地应用。

乳腺科医生在临床决策中决定是否可以应用雌孕激素的治疗，首先需要对患者进行全面的评估，完善临床体检以及必要的影像学检查，排除可疑的乳腺恶性病灶，筛查患者是否具有乳腺癌的高危因素，诸如，既往 活检病理提示乳腺导管不典型增生、乳腺癌家族史、乳腺密度增高 等，并且需要和妇科医生共同权衡乳腺癌风险与其他疾病风险。

在使用药物中，根据个体化情况选用雌激素或者雌孕激素联合，联合用药时尽量应用天然孕激素。在激素治疗的过程中，定期进行乳腺检查，及时发现乳腺病变。