靶向药提高化疗缓解率、延长生存期，无BRCA突变人群可以用这些！

卵巢癌互助君

来源:觅健 2020-05-21 09:22:32

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关键词：卵巢癌贝伐珠单抗靶向药BRCAPARP抑制剂

自从靶向药的问世，就给卵巢癌患者带来了新的希望，延长生存期似乎有了盼头。

随着近年来对靶向药PARP抑制剂研究的深入，专家发现，不仅是BRCA突变的患者，即使没有BRCA突变，也能使用PARP抑制剂，也能取得不错的疗效。

并且，除了PARP抑制剂这种靶向药，也还有其他的靶向药可以选择。

接下来互助君就来带大家了解一下，没有BRCA突变的患者，怎么选择靶向药。

1、抗血管生成药

抗血管生成药，即内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂，通过阻断血管VEGF通路，来抑制肿瘤血管生成，从而阻碍肿瘤的生长、浸润和转移。

图片来源：摄图网

贝伐单抗就是一种抗血管生成药，其在卵巢癌当中的应用非常重要。

没有BRCA突变的患者，对于以下几类情况，可以通过应用贝伐单抗，提高化疗缓解率、延长生存期[1]：

1）初始化疗联用过贝伐单抗、且初治后达疾病完全/部分缓解的卵巢癌Ⅱ-Ⅳ期患者，可使用贝伐单抗+奥拉帕利或尼拉帕利来维持治疗；

2）卵巢癌复发患者，不论是铂耐药、还是铂敏感患者，特别是对于合并腹水者，均首选贝伐单抗治疗。但需注意，有胃肠穿孔高风险的患者应该禁用。

3）复发治疗当中联用了贝伐单抗的患者，在治疗缓解后，还可以继续使用贝伐单抗来进行复发维持治疗。

4）多次复发患者，如果对化疗联用贝伐单抗的治疗方案有效，可以继续使用贝伐单抗直到疾病进展或无法耐受药物毒性为止。

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可见，贝伐单抗的应用，几乎可以贯穿这些没有BRCA突变患者的治疗全程。关于贝伐单抗应用的具体内容，觅友们可以点击这篇文章来了解：这种药物能让更多患者生存更长，你了解吗？

2、PARP抑制剂

PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂作用于HR缺陷(包括但不限于BRCA1/2突变)的癌细胞，使得HR修复通路功能受限，导致不可修复的单链断裂、复制叉停顿、DNA(DSBs)积累和灾难性的有丝分裂失败，从而杀死肿瘤细胞[2]。

目前临床上使用的PARP抑制剂，主要有奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利，均已批准上市。其中，奥拉帕利已进入医保。

以往的经验是，PARP抑制剂需要有一个特定的靶点——BRCA1/2突变，才能更有效发挥重要抗肿瘤作用。但最新的研究发现，没有BRCA突变的患者，也可以从中获益，包括以下几类情况[1]：

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1）初始治疗没有联用贝伐单抗、且治疗后达疾病完全/部分缓解的患者，可使用尼拉帕利；

2）初始治疗联用了贝伐单抗、且治疗后达疾病完全/部分缓解的患者，可使用奥拉帕利＋贝伐单抗或贝伐单抗；

3）铂敏感复发的上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的维持治疗当中，三种PARP抑制剂均可以使用。

Mirza等进行了一项卵巢癌患者的Ⅲ期临床试验，结果表明，在铂敏感性、复发性的卵巢癌患者当中，无论是否存在BRCA突变或HRD状态，接受尼拉帕利治疗患者的无进展生存期均明显长于安慰剂治疗的患者[3，4]。

3、免疫检查点抑制剂

近来来的研究发现，免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫逃逸中发挥着重要的作用。

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简单来说，就是肿瘤细胞可抑制免疫细胞，逃脱其对自己的“攻击”，从而存活下来，称为免疫逃逸。

而免疫检查点抑制剂可以解除这种作用，激活免疫细胞，达到消灭肿瘤细胞的目的。

目前研究成果比较突出、逐渐被应用到卵巢癌治疗当中的免疫检查点抑制剂为：细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性死亡受体-1(PD-1)以及其配体程序性死亡配体-l(PD-L1)为靶点的抑制剂[4]。

伊匹单抗（Ipilimumab）是一种完全针对CTLA-4的人免疫球蛋白G1(IgG1)抗体。Hodi等的应用伊匹单抗治疗的两步研究结果表明，9名Ⅳ期卵巢癌患者（之前接种过粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)改良辐照自体肿瘤细胞）当中，有1人获得了超过4年的生存期，有3人获得了疾病稳定[5]。

纳武单抗（Nivolumab）是第一个在卵巢癌中测试的一种针对PD-1受体的人源性单克隆抗体抗（IgG4）。它主要获批用于晚期黑色素瘤的治疗，可以延长患者的总生存期，在小鼠卵巢癌模型中也表现出优异的抗肿瘤活性[6，7]。

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阿维鲁单抗（Avelumab)是另一种PD-1抑制剂。一项研究当中发现，在铂耐药活难治性上皮卵巢癌患者当中，PD-L1阳性免疫细胞或肿瘤细胞患者的客观缓解率为18.5％，而PD-L1阴性患者为3.4％[8]。

可见，免疫点检查抑制剂对于延长卵巢癌患者的生存期，还是有效的。但PD-L1表现为阳性的患者，可能更容易获益。

4、表皮生长因子抗体抑制剂

表皮生长因子抗体抑制剂，可以抑制肿瘤细胞中存在的人表皮生长因子受体（EGFR）的过度表达和自我激活，从而抑制肿瘤的增殖、分化、凋亡、侵袭、转移及血管生成等。目前研究较多的是EGFR(HER1/ErbB1)和HER2两个靶点。

厄洛替尼(Erlotinib)和吉非替尼(Gefitinib)都是抗EGFR(HER1/ErbB1)小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。研究证明，两者对于铂敏感的卵巢癌患者均有效。

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帕妥珠单抗(Pertuzumab)是一类HER2特异性单克隆抗体。有学者发现，在吉西他滨中加入帕妥珠单抗可以提高铂抵抗的卵巢癌患者的无进展生存率[9]。

以上这些靶向药，研究较成熟的还是内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂和PARP抑制剂。其余的两种靶向药具有了最新的研究进展和广阔的前景，但也存在着许多尚未解决的问题。

还有其他的靶向药如PI3K/Akt/m TOR信号通路抑制剂、表观遗传修饰抑制剂等也都还在研究当中。

靶向药治疗领域，还在不断进步和发展，期待着越来越多有效的药物出现。觅友们需要做好肿瘤分子检测，以便在医生的指导下选择合适自己的靶向药。未来一定更好！

参考资料：

1、2020NCCN指南

2、Bitler BG,Watson ZL,Wheeler LJ,et al. PARP inhibitors:Clinical utility and possibilities of overcoming resistance[J]. Gynecol Oncol,2017,147(3):695-704.

3、Mirza MR,Monk BJ,Herrstedt J,et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive,Recurrent Ovarian Cancer[J]. N Engl J Med,2016,375(22):2154-2164.

4、潘美红，胡云，左建宏，卵巢癌的靶向治疗，医学理论与实践

5、Mirza MR,Monk BJ,Herrstedt J,et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive,Recurrent Ovarian Cancer[J]. N Engl J Med,2016,375(22):2154-2164.

6、MANSH M.Ipilimumab and cancer immunotherapy:a new hope for advanced stage melanoma[J].Yale J Biol Med,2011,84(4):381-389．

7、WOLCHOK JD,HODI FS,WEBER JS,et al.Development of ipilimumab:a novel immunotherapeutic approach for the treatment of advanced melanoma[J].Ann N Y Acad Sci,2013,1291(1):1-13．

8、谁说卵巢癌患者PD-1治疗无效？最新数据让您心服口服，全球肿瘤医生网

9、Jhaveri K,Miller K,Rosen L,et al. A phase I dose-escalation trial of trastuzumab and alvespimycin hydrochloride(KOS-1022; 17DMAG)in the treatment of advanced solid tumors[J]. Clin Cancer Res,2012,18(18):5090-5098.

封面图片来源：摄图网

责任编辑：卵巢癌互助君

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