Ⅲ期胃癌化疗方案：替吉奥联合多西他赛优于替吉奥单药

单纯采用S-1单药辅助化疗，对于Ⅲ期胃癌而言，疗效仍有待提高，且不能降低远处复发率。多西他赛不仅在单药，也在联合S-1或联合氟尿嘧啶 顺铂方案中显示出疗效。近期发布在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）的一项Ⅲ期研究，入组了根治术后的Ⅲ期胃癌患者，对比S-1联合多西他赛和S-1单药辅助化疗。

胃癌是全球第三大癌症死因。尽管外科切除是目前唯一的根治方法，但目前已经在全球开展了大量的围手术期辅助化疗或辅助放化疗研究。

在亚洲，主要开展的是辅助化疗研究，因为大多数的患者初诊时是可切除肿瘤，且进行广泛淋巴结切除术后，患者可以取得很好的局部控制率。

2007年发布的ACTS-GC研究显示，术后12个月的S-1辅助化疗对比单纯手术，可以改善Ⅱ或Ⅲ期胃癌患者的总生存（OS）和无复发生存（RFS）。

近期，卡培他滨联合奥沙利铂用于胃癌显示出相似的生存获益，相比于单纯手术，卡培他滨联合奥沙利铂治疗6个月可以提高患者的5年生存率。因此，对于亚洲患者，目前有两个标准治疗方案显示出相似的疗效。

但单纯采用S-1单药辅助化疗，对于Ⅲ期胃癌而言，疗效仍有待提高，且不能降低远处复发率。多西他赛不仅在单药，也在联合S-1或联合氟尿嘧啶 顺铂方案中显示出疗效。为了评估S-1联合多西他赛对比S-1单药用于病理分期为Ⅲ期的胃癌患者术后辅助治疗是否可以进一步提高疗效，研究者发起了这一随机Ⅲ期JACCRO GC-07研究。

研究入组了年龄20~80岁，接受了D2或更广泛胃切除术的患者，术后病理分期根据第7版TNM分期属于Ⅲ期，包括ⅢA、ⅢB和ⅢC。

要求患者在术后42天开始辅助化疗。

S-1剂量根据患者的体表面积确定。

分配至S-1联合多西他赛组的患者，在第1个周期的1~14天接受S-1治疗，每3周为1个周期。第2~7个周期时，患者在第1天接受多西他赛治疗，联合第1~14天的S-1治疗。治疗8个周期以后，继续S-1治疗，6周为1个周期，第1~28天用药。

如果患者出现3~4级的血液学毒性或2~4级的非血液学毒性，则可以根据预先的方案设计进行剂量调整。

患者在术后随访5年。主要研究终点为3年RFS，次要研究终点包括3年OS、5年OS、5年RFS和不良事件。

915例患者参与随机分组，后S-1联合多西他赛组因2例患者不符合标准，予以排除，最终913例患者纳入意向性治疗（ITT）人群，S-1联合多西他赛组和S-1单药组分别为454和459例。

2016年4月30日前，即距注册登记结束前1年以上入组的人群共705例，其中S-1联合多西他赛组和S-1单药组分别有10例和6例患者未接受治疗，未纳入安全性分析人群，因此，两组分别有341例和348例患者纳入完成治疗人群并进行安全性分析。

研究入组流程图见图1，总体而言，两组患者的基线特征均衡。图1. 研究入组流程图

该研究计划于2013年4月—2017年12月入组1100例患者，2017年4月，当915例患者入组，且事件数达到216例时，研究者进行了第2次中期分析。

第2次中期分析显示S-1联合多西他赛组的RFS显著更优（HR=0.632，P<0.001），3年RFS率在S-1联合多西他赛组和S-1单药组分别为66%和50%（图2）。在

独立数据评估委员会的建议下，研究于2017年9月终止。S-1联合多西他赛组的中位RFS尚未达到，S-1单药组的中位RFS为34.5个月。截至2017年4月，S-1联合多西他赛组和S-1单药组分别有44例和60例患者死亡，但因为死亡例数较少，两组OS无显著差异（P=0.13）。

图2. 总体人群（A）和IIIA（B）、IIIB（C）、IIIC（D）期患者两组的RFS对比

S-1联合多西他赛组的341例患者中，21例（6%）未接受多西他赛治疗。320例接受多西他赛治疗的患者中，234例（69%）接受了6个周期治疗，其中94例（28%）需要进行剂量下调。

S-1治疗的依从性，两组相似：在S-1联合多西他赛组患者中，分别有303例（89%）、262例（77%）、226例（66%）和168例（49%）完成了3个月、6个月、9个月和12个月的S-1治疗；在S-1单药组患者中，分别有312例（90%）、275例（79%）、242例（70%）和195例（56%）完成了3个月、6个月、9个月和12个月的S-1治疗。联合组和单药组，S-1减量的患者比例分别为39%和30%。两组患者停药的常见原因相似，包括患者要求、不良事件持续28天、医生决定和疾病复发。

安全性分析显示，S-1联合多西他赛组的常见不良事件（发生率≥20%）包括厌食、贫血、脱发、皮肤色素沉着、白细胞减少、乏力、流泪、外周感觉神经病变、恶心、中性粒细胞减少、口腔黏膜炎、心神不宁、体重减轻、腹泻和高胆红素血症。S-1联合多西他赛组和S-1单药组，≥3级不良事件发生率分别为58%和42%。S-1组≥3级血清胆红素升高和腹泻的发生率更高，1例患者死于呼吸衰竭，与药物副作用相关。

常见的首次复发部位为腹膜、血行转移部位和淋巴结。S-1联合多西他赛组对比S-1单药组，血行转移部位和淋巴结的复发率显著更低，分别为5.3% vs 9.8%（P=0.012）和4.8% vs 11.3%（P<0.001）。相反，在局部和腹膜复发率上，两组无显著差异，分别为0.4% vs 0.4%和9.3% vs 12.9%。

此外，研究者还根据患者的性别、年龄、癌症分期、T分期、N分期、组织学类型、PS评分、手术方案和原发病灶部位进行亚组分析，未观察到两个治疗组之间存在显著差异（图3）。

图3. RFS亚组分析

这一Ⅲ期研究显示，与S-1单药相比，多西他赛联合S-1用于Ⅲ期胃癌辅助化疗使患者显著获益。因此，这一化疗方案可以推荐作为Ⅲ期胃癌的标准术后辅助治疗方案。