从2019CSCO指南更新看胃癌精准诊疗趋势

张小田、沈琳教授

张小田教授：欢迎大家来到南京和我们一起见证2019版CSCO胃癌诊疗指南的更新。我是北京大学肿瘤医院张小田医生，今天非常高兴能和北京大学肿瘤医院沈琳教授一同与大家分享今年CSCO胃癌指南更新的主要进展。针对今年的CSCO胃癌指南更新，我们将从诊断（包括影像和病理）、围手术期治疗以及药物治疗这几个方面来请教一下沈琳教授。首先在诊断方面，第一，今年指南纳入了影像组学参与腹膜转移的预测；第二，指南对PD-1/PD-L1治疗的患者推荐评估EBV状态、MSI/dMMR状态；第三，以往我们会发现临床实践中存在HER2组织学检测不足的情况，请沈琳教授谈谈您对此的看法。

沈琳教授：张小田教授说的这几个问题恰恰是我们临床上遇到的关键问题。首先，关于胃癌的腹膜转移在文献报道中大概在20%左右，可临床实践当中却发现，超过50%以上的病人在发现其他部位转移以前都合并有腹膜转移，但问题是在临床实践当中用普通的影像学来检测是检查不到的，所以如何来改变这种现状就是目前的研究方向。我个人认为，最近国际上运用人工智能大数据对临床的难题进行分析所得出的一些初步结果，能够指导我们的临床实践，这能产生非常重要的影响。虽然现在的结果还没有得到普遍的应用，但是这也引起了我们极大的兴趣。

第二，胃癌难治以及临床研究探索的接连受挫，让我们不得不关注胃癌的特征性的精准治疗。我们曾经在HER2治疗当中学到了很多东西，现在看来我们仍然要继续从这条路来突破，包括现在的免疫治疗，在很多时候用PD-Ll表达来筛选病人。但从目前三线治疗、二线的失败以及一线结果不令人满意的现状来看，我们认为PD-L1还不是胃癌免疫治疗人群筛选中很好的生物预测标志物。

胃癌是一类异质性非常强的疾病，我们需要关注一些少见的靶点，比如EBV感染等，从而获得一些新的生物预测标志物。EBV感染在局部进展期胃癌病人中大概有7-9%的发生率，但是在晚期的病人可能只有3%左右，MSI-H在不同人群中也同样有所差异。即便如此，从一些初步的临床研究结果可以发现，这些病人对于免疫治疗的效果非常好，所以在目前还没有大样本的随机对照临床研究能够找到更好的适应人群的前提下，我们很有必要把这些特别小的人群选择出来。因此新的指南当中将这些病人的检测作为一个推荐，我觉得这一点恰是说明大家都了解了胃癌的治疗难题和未来的临床需求。

第三，关于HER2的检测其实已经推行了十多年，但在临床实践当中执行力度仍然还待提高。现在越来越多的循证医学证据证明，HER2检测不单纯和治疗选择有关系，同时和愈后、复发转移模式均有关系。这也是指南当中将HER2检测的推荐力度大大提高的原因，这对我们临床上了解病人的特征产生非常重要的影响。CSCO指南一级推荐所有经病理诊断证实为胃腺癌的病例均有必要进行HER2检测(1A类证据)。从目前初步的一些研究当中可以发现，HER2阳性这类病人不单只对抗HER2治疗敏感，可能还对抗HER2联合免疫治疗会产生非常好的效果，当然这只是一个研究前景，还需要再进行这方面的探索，但显然这又为我们进一步地了解HER2阳性人群的生物学特征产生非常重大的影响。

张小田教授：我们也知道CSCO指南对提高我们全国的胃癌规范化诊疗水平有重要意义。准确诊断是精准治疗的第一步，指南中要求CT检查的标准化，同时HER2的病理学检测也有相应的指南进行指导。第二步主要是刚刚提到的通过影像组学的进步，当组织学标本难以获得时通过外周血ctDNA的检测来补充。那么这些未来的、常规的、新的监测手段是否会再次经历当时HER2检测的标准流程的建立过程，未来对这些手段是否需要去做规划？比如二代测序、ctDNA具体的检测流程，报告形式和解读以及如何进行质量控制等方面。

沈琳教授：一个指南并不只是总结以前成功的、高级别的循证医学证据。其实我们还能够达成共识，在某一些领域还没有解决的，并且解决方法已经相对有明确方向的，这时候就需要我们更全面地去设计前瞻性的临床研究，形成一个顶层设计，把新的方法融入到我们临床医学当中来。比如你提到的ctDNA检测、二代测序等问题，包括现在很多的系统检测、基因检测公司，如何来规范他们的检测方法和质控，更好地为临床服务。

实际上从我们的实践当中可以看到很多的共性问题，这些共性的问题我认为就是未来的研究方向，这一点特别重要。所以我在想下一版指南更新的时候能不能形成一个“共识的问题”，不是说共识的治疗方向，是对于尚未解决的问题，我们能不能达成这样一个共识，为我们大家未来的临床研究奠定一个方向性的指导建议。

张小田教授：我觉得沈老师这个方法非常好！正好您刚也提到我们HER2阳性胃癌是一个比较特殊的人群，那么在这个人群里面您提到免疫治疗和联合治疗有一些突破，所以想请您再给大家讲解一下。以及我们还有没有可能去扩大抗HER2治疗受益的人群？

沈琳教授：确实HER2阳性的病人，现在我们选择都是HER2（2+），必须FISH阳性或IHC 3+。但实际上大家看到最近在国际上有一些新的抗HER2 治疗中，已经将HER2检测阳性定义扩展到免疫组化两个加号，但是FISH可以并不扩增。这样的一个人群，实际上就相当于把胃癌HER2阳性的人群大概扩展了五个百分点，原来是15%左右，如果再扩展五个百分点的话就是20%，这样就占到了我们胃癌病人的1/5，我相信这是一个非常大的进步。当然还有很多其他的靶点，这些靶点都应该像HER2曾经走过的临床试验和治疗过程一样，我们要从中汲取经验，吸收教训。

目前为止只有曲妥珠单抗作为一线标准治疗的选择，在二线治疗当中我们参考乳腺癌的研究都遭遇了失败，所以在未来我们进行胃癌靶向治疗的时候，可以关注胃癌的分子特征和耐药机制来选择合适的后续治疗，或者是把临床前的工作、转化研究的工作做的更充分一点，或许能够避免这样一个又一个失败。这不单是制药企业在这方面很大投入的落空，更重要的是我们浪费了很多的临床资源，这些临床资源是我们需要珍惜的。所以我想这个领域未来的探索空间和研究的前景是非常好的。据我所知，实际上罗氏的曲妥珠单抗也在进行包括其他的实体瘤和所有HER2阳性实体瘤的这方面的探索，同时也在进行同PD-1、PD-L1结合的这方面研究，所以我相信这一领域的研究还正在进行当中，远远没有终止。

张小田教授：关于围手术期治疗，因为今年的指南更新里在围手术期当中包括把胃食管结合部癌作为单独分类来处理，也包括围手术期术后化疗的优化，那么想请沈教授您从一位肿瘤内科方面的专家角度来谈一下，您认为我们在围手术期治疗和手术方式上有没有可能去追寻精准？

沈琳教授：这显然是需要的，这方面我想你应该更有深刻的体会，在这我就简单介绍一下我自己的两点体会。第一，我们以前把胃癌作为一个统称，实际上现在把它分成胃食管结合部和非胃食管结合部，可能目前来看这对于围手术期治疗的影响还没那么大，但是未来会产生非常大的影响，因为这两个人群的生物学特征肯定是不一样的。比如说胃食管结合部HER2阳性的表达就不一样，其手术模式、整个复发转移的模式也和其他部位有所差异。

第二，我们中国的医生都知道原来的两个方案XELOX和S-1单药，这两个方案并不能满足我们病人的所有需求，但是我们临床上也经常用紫杉类药物作为辅助治疗的选择。

张小田教授：感谢沈老师，实际上我们最近考虑设计一个前瞻性研究，对比胃癌Ⅲ期患者接受紫杉类和铂类的治疗效果，来看一下它们是不是会有各自的优势人群。当然我们所有的辅助治疗或者围手术期治疗药物的经验，是来自于晚期胃癌的这些探索，然后给大家进行提示。既往一些Ⅱ/Ⅲ期胃癌的RCT研究中还不能明确Lauren分型对于所有治疗预后和人群筛选是否有很大的指导价值，但对于选择紫衫类还是铂类药物治疗的优势人群还是有一定划分的，比如弥漫型、女性和腹膜转移风险大的人群可能更能在紫杉类治疗中获益，虽然目前还没有非常充足的证据来支持。所以在未来的探索当中，我们可能会选择先进行一百例左右的小样本的初步探索，发现一些亚组之后，再在未来的人群当中去验证到底哪些人群可能从紫杉类或铂类当中获益。

那么围手术期的第二个方向刚才沈教授也谈到，我们在围手术期术前的治疗当中是希望尽量大的去达到肿瘤退缩，在这个领域我们其实也看到，包括2018年ESMO 上报告的CheckMate-142试验，在MSI-H的早期肠癌进行双免疫联合治疗可以实现很好的肿瘤退缩，这对于我们胃癌患者来说也是很大的鼓舞，虽然各亚型人群都不是很多，但是如果我们在晚期患者中能够从MSI-H、EBV感染或PD-L1高表达等人群获得有效的治疗预测价值，那么相信未来也可以扩大到早期患者的（新）辅助治疗。希望对于这些较为局限的早期患者，将药物系统治疗精准加入围手术期管理，也会进一步改善此类患者的生存预后。

最后希望能和我们外科的同道一起合作，无论是分期、影像诊断、精准病理或精准手术等，肿瘤内科医生也能够将在晚期胃癌治疗过程中积累的药物经验应用到围手术期上，从而更好地实现患者的治愈。那么今天也特别感谢各位的关注，希望大家继续关注胃癌指南，虽然胃癌治疗的整体疗效就如沈老师所言，还需要很多的临床研究来丰富，争取获得阳性的结果，但是相信作为有常见恶性肿瘤以及有其自身的人群发病特征，我们国家的胃癌领域在未来一定能够取得更多突破进展。