早期胃印戒细胞癌的特点、治疗及预后

胃癌高发于中日韩三国为代表的亚洲东部，幽门螺杆菌感染是胃癌的一项重要致癌因素，随着对幽门螺杆菌导致胃癌的机制研究进一步深入，近10年来胃癌的整体发病率呈逐年下降趋势，但胃印戒细胞癌发生率不降反升，约占胃癌总数的30%。性别分布上，虽然胃癌被认为是男性占大多数的疾病，但大量研究表明女性胃印戒细胞癌发病率更高。同时，胃印戒细胞癌的发病年龄明显早于胃腺癌，发病峰值集中于41～50岁，而管状腺癌是61～70岁，相较于胃腺癌这一时间被提前了7年。种族分布上，最近有研究显示胃印戒细胞癌在黑人、亚裔、印第安人及西班牙裔中更为常见。

胃印戒细胞癌比例的增加可以用病理分类的细化来解释，根据Lauren分型，胃印戒细胞癌被归类为弥漫型癌，Ming分期中的浸润癌，Nakamura分期中的未分化型癌，但并非所有胃未分化癌和弥漫型癌都是胃印戒细胞癌。根据2010年WHO分类规定，未分化癌包括印戒细胞癌和分化差的癌，2010年后的WHO分类，胃印戒细胞癌被定义为富含细胞质黏蛋白和新月形细胞核的低黏附癌，低黏附癌同时包括分化差的弥漫型腺癌。最近也有学者对这一分类提出了异议，他们认为分化差的弥漫型腺癌的生物学特性与分化差的肠型腺癌类似，仍应该使用2010年前的WHO分类。另外，同时作为皮革胃的主要组织学形态，胃印戒细胞癌也应区别于皮革胃，10%～20%的皮革胃并非由胃印戒细胞癌组成的。

根据我国2015年数据，45岁以下新发胃癌约为2.7万例，约占当年新发病总数的4%，这些患者中很大一部分病因可能与遗传因素密切相关。应被诊断为遗传性弥漫型胃癌（hereditary diffuse gastric cancer，HDGC）。2015年的多学科研讨会[11]将HDGC定义为“早发性弥漫型胃癌”，家族内多代人存在弥漫型胃癌（diffuse gastric cancer，DGC）或小叶乳腺癌病史。与2010年指南中的定义相比，在更新的指南中，一旦曾经在组织学上确认过至少一例DGC患者，之后家族内的其他患者诊断HDGC不再考虑年龄这一因素。

CDH1种系突变被认为是HDGC的主要遗传原因。1998年第一个CDH1种系突变在新西兰毛利人群中发现[13]。CDH1基因是一类抑癌基因，编码的细胞黏附分子组成E-钙黏附蛋白（E-cadherin），它与肿瘤的发生和浸润性生长有着密切关系，据报道，大部分胃印戒细胞癌的癌变由E-cadherin缺乏引起，包括HDGC和散发性胃印戒细胞癌。

激素理论是另一种被用来解释女性胃印戒细胞癌患者多于非胃印戒细胞癌的学说，女性胃印戒细胞癌患者组织中雌激素和孕激素受体高表达，提示雌孕激素可能参与了肿瘤的发生和发展。

既往普遍的观点认为胃印戒细胞癌是一类恶性程度极高、发展极为迅速、发现时多为进展期的肿瘤，往往与弥漫性病变、皮革胃等特点相关。但一些研究者提出了不同的看法，Chon等发现胃印戒细胞癌是一类较为“极端”的肿瘤，初诊时多处于T1期（66.2%）或T4期（20%），较少出现在从ⅠB阶段到ⅢA阶段的中间阶段。接近一半（46.5%）的胃印戒细胞癌患者肿瘤局限在黏膜层中，明显高于高中分化腺癌（31.8%）和低分化腺癌（14.7%）。而胃印戒细胞癌的N0比率（74.2%）与高中分化腺癌的N0比率（71.6%）相当。

Kim等也认为从组织学的角度来看，无论肿瘤大小如何，pT1a的纯胃印戒细胞癌（仅由胃印戒细胞癌组成）与淋巴结转移无关（0.0%，0/110），而混合型的胃印戒细胞癌（包含除胃印戒细胞癌外的其他类型）是淋巴结转移的独立危险因素。Lee等也得到了同样的结论，Hwang等回顾了550例早期胃癌患者的病理切片，研究了影响淋巴结转移率的临床病理因素和组织病理学成分，他们将患者分为纯弥漫型（302例）和混合型（248例），在混合型早期胃癌中，163例弥漫混合型（弥漫型＞肠型），82例肠混合型（肠型＞弥漫型），3例并列混合型（弥漫型＝肠型）。他们发现早期胃癌总的淋巴结转移率为12.9%（71/550）。纯弥漫型淋巴结转移率为9.3%，而混合型病例中弥漫混合型淋巴结转移率为20.2%，肠道混合型为12.2%。他们还发现胃印戒细胞癌并非淋巴结转移的高危因素，而较大的肿瘤和低分化程度则为淋巴结转移的高危因素。

Lee等回顾了696例早期胃癌患者的病历资料，亚组分析中229例患者黏膜内病变直径＜20 mm，无淋巴管侵犯，其中胃印戒细胞癌43例，腺癌186例（高分化94例，中分化77例，低分化15例）。所有黏膜内胃印戒细胞癌和直径＜20 mm、高分化腺癌患者均无淋巴结转移。

Guo等回顾了该院1067例接受手术的早期胃癌患者的临床资料发现，胃印戒细胞癌在女性和年轻患者中更为高发，其中17.2%（184/1067）的患者发现淋巴结转移，不同组织学类型胃癌的淋巴结转移率分别为：胃印戒细胞癌13.1%（26/198）、分化型癌9.8%（34/347）及未分化癌23.8%（124/522）。多因素分析显示肿瘤大小和淋巴血管侵犯是淋巴结转移的独立危险因素（P＜0.05）。亚组分析显示，当肿瘤局限于黏膜，直径≤2 cm且无淋巴血管侵犯和溃疡时，胃印戒细胞癌患者无淋巴结转移，这与既往研究结果类似。之后他们基于2个大流量中心的数据库建立了早期胃印戒细胞癌淋巴结转移的风险预测模型，能够有效帮助患者制订最佳的治疗方案。

根治性的胃切除术加淋巴结清扫既往一直是胃癌治疗的金标准，最近，大量研究证实早期胃癌采取黏膜切除术的治疗效果与胃癌根治术类似，同时，采取黏膜下切除的患者生活质量更高。淋巴结转移被认为是影响胃癌患者总生存和无病生存的最重要因素，因此肿瘤淋巴结转移状态是决定早期胃癌治疗策略的关键指标。

在亚洲，由于大量研究提示早期印戒细胞癌淋巴结转移率并不高于早期高中分化腺癌，因此，第5版日本《胃癌治疗指南》将内镜治疗适应证扩大为：直径≤2 cm的大体可见的黏膜内癌（cT1a），未分化型，无溃疡。但近年来也有研究显示，相对于早期低分化腺癌，早期印戒细胞癌似乎是黏膜切除术更好的适应证。但不是所有早期印戒细胞癌都适合内镜下治疗，存在溃疡灶、病灶直径＞3 cm、有淋巴管侵犯都会增加淋巴结转移率。由于目前缺乏内镜治疗早期未分化癌长期预后证据，仍需要等待JCOG1009、JCOG1010试验结果。

在欧美国家，对于弥漫型早期胃癌推荐手术治疗，因此对于早期胃印戒细胞癌不建议行内镜治疗，其他类型早期胃癌可采取内镜下治疗。

大量研究均表明早期胃印戒细胞癌的预后与其他非胃印戒细胞癌相当或更好。例如，Gronnier等报道，在421例pTis或pT1肿瘤患者中，104例（25%）为胃印戒细胞癌，317例（75%）为非胃印戒细胞癌。比较胃印戒细胞癌和非胃印戒细胞癌，人口统计学变量在各组之间具有可比性，但中位年龄除外，胃印戒细胞癌组（59.6岁∶68.8岁，P＜0.001）体现了早期胃印戒细胞癌的低龄化。胃印戒细胞癌患者中黏膜下（T1b）受累更为常见（94%∶85%，P＝0.043），而两组淋巴结受累和淋巴结侵犯的数量无明显统计学差异。两组患者复发率（6%∶9%，P＝0.223）和复发部位均相似。胃印戒细胞癌患者的5年总生存率更高（85%∶76%，P＝0.035），与进展期胃癌相反，胃印戒细胞癌形态学亚型并非早期胃癌预后不良的因素。

目前最大宗的回顾性研究包含了1520例早期胃癌患者，其中387例胃印戒细胞癌患者，比较了胃印戒细胞癌和非胃印戒细胞癌的预后，胃印戒细胞癌患者的生存率高于其他胃腺癌患者。

在专门研究组织类型（胃印戒细胞癌或非胃印戒细胞癌）对早期胃癌的预后影响的10项研究中，有6项进行了多因素分析，其中一项研究显示二者预后相似，另外5项研究表明早期胃印戒细胞癌的生存率高于其他早期胃癌患者。

早期胃印戒细胞癌的生物学行为仍有待进一步研究，需要通过更多前瞻性多中心随机对照试验来证明早期胃印戒细胞癌与进展期胃印戒细胞癌相比是否具有更好的预后，以及内镜治疗能否成为早期胃印戒细胞癌的治疗方式之一。