最全卵巢癌PARPi靶向药资讯：我究竟该用哪个？
面对即将来到中国的PARP抑制剂卵巢癌靶向治疗，您是否做好了准备？ PARP抑制剂究竟是怎么回事？ 奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利这些药又有些什么异同？ 今天的这篇文章，小觅蜂帮你来梳理。
PARPi简介
卵巢上皮性癌是最常见的卵巢恶性肿瘤，也是病死率最高的恶性妇科肿瘤。
尽管外科根治术联合铂类和紫杉烷类的化疗方案在初治时有效，但大部分患者仍面临肿瘤复发。
既往的细胞毒性化疗药物不仅容易产生药物抵抗性，且副作用明显。随着生物靶向治疗的兴起，近年来，学者们致力于研究上皮性卵巢癌的靶向治疗药物，旨在提高疗效和降低副作用。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly-ADP ribose polymerase，PARP） 抑制剂是极具潜力的上皮性卵巢癌靶向治疗药物，已被FDA批准上市。
影响DNA损伤修复以对抗癌症
机体由细胞组成，细胞机能的实现又有赖其DNA所携带遗传信息的正确表达，因此保证机体正常功能的关键是保证DNA结构与功能正常。
DNA损伤时刻伴随着哺乳动物细胞的各种生理、病理进程。外因如电离辐射、化学毒物，内因包括细胞自身代谢产物刺激、DNA自身化学键断裂等，平均每个细胞每天发生的损伤次数可达104 次。
因此损伤后的修复过程是细胞维持自身生存的必备技能，肿瘤细胞也不例外。
如不能及时、精确地修复DNA损伤会导致基因组不稳定，而基因组不稳定是癌变的重要特征。
既然DNA损伤修复机制对于维持基因组DNA的稳定具有十分重要的作用，那么放疗和很多抗肿瘤药物都是通过损伤DNA来达到杀灭肿瘤细胞的目的。
肿瘤细胞正是通过不断激活自身DNA损伤修复机制，导致其对药物和放疗产生抗性。阻断肿瘤细胞的DNA修复通路将是肿瘤治疗的一个重要途径。
BRCA1/2基因突变与PARP的关系
正常细胞的DNA损伤依赖多种修复途径的配合，其中一种是DNA单链缺口使用的碱基切除修复通路，这一通路以PARP1/2分子为代表，另一种修复机制是双联缺口需要的同源重组修复模式，依赖于BRCA1/2分子通路的作用。
由此可知，BRCA1/2基因在保证机体细胞的DNA损伤修复方便发挥重要作用，这也是为什么出BRCA1/2基因突变的患者容易罹患癌症，在女性，乳腺癌、卵巢癌等都与BRCA1/2具有一定的相关性。有5%～10%的卵巢癌患者存在BRCA1/2遗传缺陷。
PARPi为什么会有效？
虽然存在BRCA1/2突变的个体更易引发癌症发生，但不代表肿瘤组织细胞的存活不需要DNA的损伤修复。
恰恰相反，由于BRCA1/2代表的同源重组修复方式失活，此时肿瘤细胞会更加依赖PARP1/2来修复DNA损伤。
大家可以想象一下，若此时PARP1/2通路再被被人工阻断的话，肿瘤细胞存活的唯一通道就被堵住了。
鉴于PARP在DNA 修复中的重要作用，产生了一种围绕PARP 的治疗策略：
将PARP抑制剂与DNA 损伤化疗药物（如DNA烷化剂替莫唑胺等、拓扑异构酶I抑制剂羟喜树碱等）或放疗联用可以抑制由PARP介导的DNA修复，进一步增强治疗效果，并通过减少全身化疗用药或放射剂量以降低毒副反应。
这是因为组织DNA损伤修复依赖两套机制：
一套以BRCA为代表的同源重组损伤修复，
而另一套则是以PARP为代表的碱基切除修复。
这就好比一个人要有两只手配合进行工作，若一只手不能用了，另一只手还能勉强代偿一下，此时若这只手也不行了那这个人也废了。
而临床上除了发现5%～10%的卵巢癌患者存在BRCA1/2遗传缺陷外，超过50%的高级别浆液性存在BRCA基因密切相关的同源重组修复通路障碍，这就反过来为卵巢癌的治疗创造了机会！
PARPi研发历史
第一代PARPi
第一代PARPi可追溯到1980年代，以3-氨基苯甲酰胺（3-AB）、烟酰胺为代表，这类PARPi的活性和选择性较差，因此会引起比较明显的毒副作用。
第二代PARPi
第二代PARP抑制剂以Newcastle University开发的NU1025为代表，其对PARP-1 的抑制活性是3-AB 的50倍。200μmol/L即可使拓扑异构酶I抑制剂拓扑替康的抗肿瘤活性增强5倍，使DNA烷化剂替莫唑胺的活性增强6倍。
但是，二代PARPi单独使用时的抗肿瘤活性很弱。
第三代PARPi
第三代PARP抑制剂具有活性高、选择性好的特点。主要有苯并咪唑类、异喹哪啶酮类和三环吲哚类等，以AZD 2281（奥拉帕利）为其代表。
进入临床研究的PARPi
Pfizer开发（后授权给Clovis Oncology）的三环苯并咪唑类PARP抑制剂AG14447 （Rucaparib），是第一个进入临床研究的PARPi（2003年）。
其在体内和体外都具有良好的活性，表现出非常显著的放化疗增敏效果。
ABT888 ( Veliparib) 是由Abbott 开发的强效PARP抑制剂，一般认为它与替莫唑胺、顺铂、卡铂、环磷酰胺具有广谱协同作用且耐受性良好，其联合放疗也能明显提升对肿瘤的杀伤作用。
但遗憾的是，Veliparib在2017年的两项Ⅲ期临床研究均未达治疗终点，尚不足以认为其联用可以获得明确的临床收益。但Veliparib具有良好的血脑屏障通过性，可能在涉及脑部的原发或转移性癌症有着良好应用前景。
AZD2281 ( Olaparib，奥拉帕利) 是小分子口服PARP 抑制剂，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤。
在2009年4月，AstraZeneca报道了AZD2281首次作为单药在I 期临床中对胃癌表现出明显的抑制作用，且耐受性良好，药物毒性95%以上为轻度（1~2级AE）。
目前奥拉帕利作为顺铂、卡铂、紫杉醇等药物的二线应用治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤的研究业已完成，于2017年在北美上市应用于卵巢癌和乳腺癌，国内CFDA也加速了这一药物的上市审批进度。
觅友们可以参看以前的两篇文章做进一步了解：
【干货来袭】奥拉帕利：是什么？怎么用？
BioMarin 的BMN 673（Talazoparib）有良好的口服生物利用度和药动学特征。Talazoparib是一种口服的PARP抑制剂，可促进肿瘤细胞发生凋亡。Talazoparib适应症包括gBRCA 乳腺癌以及其他存在DNA损伤修复缺陷的肿瘤类型。
2017年12月8日，辉瑞公司宣布了PARP抑制剂Talazoparib治疗种系（遗传获得）BRCA 1/2突变阳性（gBRCA ）局部晚期或转移性乳腺癌的III期EMBRACA研究的结果，相比化疗，可显著延长患者无进展生存期，提高治疗有效率。
BSI401是由BiPar Sciences 研发的小分子PARP-1 抑制剂。在体外实验中，BSI 401 同奥沙利铂联用，对一系列胰腺癌细胞模型都有强力的抑制作用。
在2009年的ASCO年会上，BiPar Sciences公司宣布了BSI 201（Iniparib）这一新型PARP1抑制剂，该公司公布了这款候选药物2期临床试验数据，表现出积极结果，且当时被认为在PARP抑制剂中处于绝对领先位置。
一年后，Iniparib与吉西他滨、卡铂联用治疗肺癌，Iniparib直接用于乳腺癌的治疗的III期临床研究启动，治疗腹膜癌、子宫癌、卵巢癌的临床研究也纷纷展开。不幸的是，2011年Iniparib的这期临床试验还是以失败告终。
Merck 开发（后由Tesaro接手）的MK4827 （Niraparib）在人类乳腺癌细胞系效果明显，动物实验发现其口服生物利用度高。并进行了与卡铂联用治疗晚期实体瘤和卵巢癌的临床研究。
2017年3月27日，FDA批准Niraparib上市，用于接收铂类药物治疗后完全应答或部分应答但又疾病复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的维持治疗（延缓肿瘤生长）。这是FDA继续阿斯利康Lynparza（奥拉帕尼，2014/12/19）、Clovis Oncology公司Rubraca（rucaparib，2016/12/19）之后，FDA批准的第3个PARP抑制剂。
2016年6月29日，TESARO发布了Niraparib用于化疗后复发的晚期卵巢癌的III期临床数据，结果显示对有BRCA基因突变的卵巢癌，每日口服Niraparib一次，中位无进展生存期为21个月，而对照组（使用化疗）的病人，只有5.5个月。
Inotek 开发的口服PAPR 抑制剂药物INO1188( PJ 34)除具有良好抗肿瘤活性外，也可用于治疗脑卒中、类风湿关节炎和再灌注损伤等疾病。该公司开发的另一个静脉注射PARP 抑制剂INO1001（3-Aminobenzamide，3-氨基苯甲酰胺）用于治疗再灌注损伤。
此外，Cephalon 的CEP9722作为单药及与替莫唑胺联用治疗晚期实体瘤也进行了早期临床研究。
三大已上市PARPi比较
疗效相同，但是治疗不良反应大不一样
对于已上市的PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）、卢卡帕利（Rucaparib）以及尼拉帕利（Niraparib）而言，发挥作用的方式虽然相似，但疗效是否一致呢？
美国妇科肿瘤协会2018大会上，研究者公布了一项旨在比较三种药物疗效的荟萃分析。
分析结果认为，三药疗效基本一致，但是奥拉帕利相对其他两药的严重不良反应（3~4级AE）下降了60%~70%，奥拉帕利治疗中断的风险系数（OR）相对更低。
从实验室到临床应用，PARP抑制剂经历30余年的研究、开发，多家医药公司参与其中，数以百计的患者和志愿者投入临床应用的试验当中。我们相信，随着国内PARPi靶向药物的上市，卵巢癌患者拥有更多获得治愈的机会！ 在接下来的日子里，我们会持续关注PARPi药物的上市情况。大家有什么疑问，也可以留言跟小觅蜂一起探讨。
参考资料
临床肿瘤学，作者张贺龙，刘文超主编，出版日期2016.01，出版社西安：第四军医大学出版社.
杨娟, 陈杰. PARP抑制剂治疗卵巢上皮性癌的研究进展[J]. 现代预防医学, 2014, 41(23):4295-4297.
韩炜, 钟俊, 王永峰,等. PARP抑制剂用于肿瘤治疗的研究进展[J]. 中国新药杂志, 2011(12):1086-1091.
Sackeyfio A, Nussey F, Friedlander M, Pujade-Lauraine E. Comparative efficacy and tolerability of the PARP inhibitors olaparib 300 mg tablets BID, niraparib 300 mg capsules QD and rucaparib 600 mg tablets BID as maintenance treatment in BRCA-mutated (BRCAm) platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (PSROC). Presented at: 2018 SGO Annual Meeting; March 24-27, 2018; New Orleans, LA. Abstract 10743.
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