乳腺癌遗传基因BRCA1被发现的故事

乳腺癌的诱发因素既包括环境和社会行为因素，也存在内在遗传、基因突变的因素。除掉显而易见的年龄和性别特征之后，乳腺癌家族史可能是目前已知的最大风险因素，其风险高过未婚育、未哺乳及避孕药等。

现在我们就来讲讲，乳腺癌遗传基因BRCA1研究的先驱，科学家玛丽.克莱尔.金的故事。

玛丽.克莱尔.金博士1946年出生于芝加哥，现任华盛顿州大学教授。在明尼苏达卡尔顿大学读本科，学习数学。1966年进入加州大学伯克利分校研究生院，转向遗传学。1972年获得博士学位以后，曾到位于智利的桑迪亚哥，一个加州大学和智利的交换项目中任教。

1973年9月11日，由于智利政变，打乱了金博士的教学和工作计划，以及她的生活。金博士回到伯克利，一些突发事件一度让金博士萌生了放弃科研的想法。这时加州大学旧金山分校的尼克.帕特里克斯博士，热情邀请她到实验室工作。帕特里克斯告诉她，他所从事的这项研究既重要，又复杂，完全可以让金博士全身心投入，忘记她的所有烦恼。帕特里克斯的课题便是研究乳腺癌的家族性，为什么乳腺癌反复危害一些家族，而很少光顾另外的家族。虽然乳腺癌并非金博士当时的研究领域，而她一旦投入其中，便无怨无悔一辈子。

玛丽.克莱尔.金博士开始寻找乳腺癌基因的时候，学术界普遍认为是未知病毒导致的乳腺癌，如同乙肝病毒导致肝癌，HPV病毒导致宫颈癌一样。

但金博士提出，有一些大家庭中会有多人患上乳腺癌，有明显的家族特点，所以不能排除遗传因素在乳腺癌形成过程中起的作用。刚好美国国家癌症研究院正在对1500 乳腺癌患者进行问卷调查，金博士恳请他们在问卷上增加一个问题：是否有亲属患乳腺癌症，或卵巢癌？正是这个调查问题帮助金博士打开了乳腺癌遗传学研究的大门。

由于金博士在统计学方面受到过良好的教育，她对普查数据的统计分析很快表明，部分乳腺癌的确具有明显的家族性，也就是说，金博士的假设“乳腺癌至少有一部分是可以遗传的”是可以成立的。根据普查数据，她进一步预估，携带突变基因的妇女，在70岁以前会有82%的概率患乳腺癌，相比，不携带突变的妇女，在70岁以前只有8％的概率。

她坚信，导致乳腺癌的基因肯定存在，但这个基因到底是什么？它藏在基因组的什么地方呢？

正当金博士纠结于该如何判定哪些乳腺癌患者可能携带突变基因时，乳腺癌保乳手术之父伯纳德.菲舍尔给了金博士最关键的建议：专注那些浸润性乳腺癌，不要去考虑那些非典型的癌变，和那些症状不明确的案例，才有可能尽快找到乳腺癌基因。这个建议对金博士帮助极大，由于她只关注症状更加明确的浸润性乳腺癌，避免了假阳性结果，节省了精力和资源。终于在1990年，金博士课题组成功将乳腺癌基因（后来称为BRCA1基因）定位到人类基因组的第17号染色体上，花了17年时间。这个划时代的研究成果发表在顶级学术杂志《Science》上。

除了发现BRCA1基因，金博士还有另外两个重大的成就：她发现人类和黑猩猩在基因上有99％是相同的，两者仅仅在500万年前开始不同的进化。她开发了法医中使用的遗传学方法，例如通过人体骨骼和牙齿中的DNA识别身份，不仅改变了犯罪取证，而且被用来识别战场上的士兵和在自然灾害或种族灭绝中死亡的人。由于对科学和社会的突出贡献，她获得了众多荣誉，包括2014年度的被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克医学奖，以及由美国总统奥巴马亲自授予的2016年度美国国家科学奖章。

金博士在《Science》上发表了乳腺癌基因的定位结果后不久，另一组科学家利用相同的方法和不同的遗传资料也作出了同样的发现，成功地将乳腺癌基因和卵巢癌基因定位于同一个基因组位点，佐证了金博士团队的发现。这项成果让人们看到了治疗乳腺癌的新希望。市场也嗅到了商机，众多的国家研究机构，以及公司研发机构，纷纷加入这场争夺战，迅速掀起了克隆乳腺癌基因的热潮。

1990年金博士开始克隆乳腺癌基因的时候，人类基因组计划才刚刚开始，图谱尚未建立，人们对人类基因组的结构也不甚了解。那时候DNA测序还需要手动完成，通讯手段也很原始，没有互联网，当时最先进的通讯方式是传真。但这些困难都没有影响竞争的热度。

为了寻找 BRCA1基因的确切位置，从而达到对它进行功能分析的目的，金博士采用了当时通用的定位克隆的方法。虽然这个方法非常原始、也极富挑战性，但是行之有效，可以让研究者们像沿着高速公路的路标一样，顺着染色体逐步寻找，最后抵达目标基因。这个方法虽然比后来的方法慢，但是只要方向正确，肯定可以找到目标。为了更快地达到目标，金博士与当时在密西根大学任教的弗朗西斯.柯林斯等4个课题组合作，共同攻关。4个课题组、5个实验室（弗朗西斯.柯林斯任美国国家卫生研究院基因组计划主任，他同时有两个实验室）、跨越3个时区，每天工作14到24个小时，每周工作6到7天，基本可以说是马不停蹄。

金博士和合作团队几乎穷尽了当时所有可以使用的试剂，不同的克隆载体和实验方法，无奈BRCA1所在的基因组区域相当复杂，有很多重复序列和假基因。这些重复序列和假基因的存在，一方面使得细胞在分裂的时候特别容易在此地犯错误，形成突变，从而导致乳腺癌和卵巢癌；另一方面使寻找这个基因也充满了艰辛。

金博士团队虽然率先发现了乳腺癌基因的位置，但是，乳腺癌基因BRCA1最终被盐湖城的Myriad公司成功克隆，成果也发表在1994年的《Science》上，引起全球轰动。非常遗憾，金博士和她的合作者距离BRCA1基因仅有一步之遥。

BRCA1成功克隆，为进一步研究它在乳腺癌形成过程中的功能奠定了基础。不过，这种乐观很快被极度失望所替代。金博士和她的合作者们意识到，由于晚了一步，他们失去的不仅仅是享有作为发现者的荣誉。Myriad公司对BRCA1申请了专利保护，从此世界上只有一个地方能够进行乳腺癌基因检验。每次化验极端昂贵，3000美金以上且医疗保险不支付。Myriad公司对BRCA1以及另外一个乳腺癌基因BRCA2的专利保护远远超出了常规的遗传领域的专利保护。通常，遗传领域的专利，并不限制科学家的研究活动，而Myriad公司给金博士写律师信，让她停止针对BRCA1的研究活动，尽管她的研究团队已经研究了二十余年。直到2013年，美国最高法院以9比0通过决议，终止了Myriad公司对BRCA1的专利保护，BRCA1／2又回到了公共领域。

利用遗传学方法检查妇女基因组是否携带BRCA1突变，如果携带，即使病人尚未显示出乳腺癌或卵巢癌症状，医生也可以采取早期干预，降低导致癌症的几率。这些干预的手段虽然需要手术，并且有较大的损伤，但是可以挽救生命。目前美国预防服务任务组（US Preventive Services Task Force, USPSTF）支持基于家族史的BRCA1／2遗传基因筛查。

现在更新的研究表明，乳腺癌是由许多基因突变共同导致的，并且受到许多环境因素的影响。除了BRCA1基因，很多其它基因也可以导致乳腺癌。迄今为止，超过25个基因的突变可能导致乳腺癌或卵巢癌，这个数量还将会增加。从功能上讲，这些基因都与BRCA1或BRCA2相关。这些基因分为高外显率（突变导致高发病风险）基因和低外显率（突变导致低发病风险）基因两类。高外显率基因，除了BRCA1，还包括BRCA2、P53、PTEN、STK11／LKB1、CDH1等；低外显率基因包括ATM、BRIP1、PALB2。这些基因对乳腺癌的形成都有待进一步研究。

导致乳腺癌或卵巢癌的基因突变有小型突变包括单核苷酸突变，缺失，插入等，也有大型突变影响基因的结构，大约14%的BRCA1突变是大型突变，大约2.6％的BRCA2突变是大型突变。第二代DNA测序技术，聚焦寻找小型突变，大型突变的相对比率可能被低估。随着第三代DNA测序技术的广泛使用，更多的大型突变被挖掘出来，不断为乳腺癌和卵巢癌研究提供新的依据。

乳腺癌一般被认为是妇女特有的病症，事实上男性也可能获得乳腺癌，但获得乳腺癌的几率非常低。对于男性，BRCA1突变的携带者乳腺癌终身发病率是1.2%，BRCA2突变携带者的乳腺癌终身发病率是6.8%。其他乳腺癌基因对男性的影响尚有待研究。

玛丽.克莱尔.金以不懈的努力推动针对乳腺癌基因BRCA1和BRCA2的筛查。她的努力得到了好莱坞影星安吉丽娜.茱莉的积极响应。2013年，由于茱莉的母亲（56岁）和姨妈（61岁）都死于乳腺癌，所以她做了BRCA1和BRCA2等基因筛查， 结果发现自己携带BRCA1突变。根据医生的建议，她决定切除双侧乳腺。她的决定引起了全球广泛关注。2015年，茱莉选择切除她的卵巢和输卵管，以降低由于BRCA1突变导致的卵巢癌风险。

由于DNA测序技术的快速发展，生物信息学技术的进步，以及分子生物学功能研究的显著进展，这些研究终将推动乳腺癌的精准医疗。