转发 乳腺癌知识问答(二)

一、近年来有一种“靶向治疗”，在什么情况下适用靶向治疗？

肿瘤的靶向治疗是指在细胞分子水平上，针对已经明确的肿瘤发生、发展的位点，采用特定的能够与这些位点结合的药物，精确的制导肿瘤细胞的死亡，并且不波及正常组织细胞。在乳腺癌中，原癌基因HER2（人类表皮生长因子受体2）在肿瘤的增值和转移过程中起到了非常重要的作用，这一基因过表达的乳腺癌细胞恶性程度更高，侵袭性更强，进展更快，相对更容易发生复发、转移。针对这一基因的靶向治疗药物曲妥珠单抗（赫赛汀）的问世极大的改善了HER2过表达乳腺癌患者的生存。国内外多项大规模临床试验证实，乳腺癌手术后应用赫赛汀治疗一年，可使乳腺癌复发相对风险降低50%，死亡相对风险减低30%。值得注意的是，赫赛汀的这一治疗效果仅在HER2基因过表达患者中才能体现出来。因此对于HER2表达的免疫组化检测（HER 定义为阳性，HER 时，需做FISH检测）在决定是否使用赫赛汀的治疗决策中的制定中就显得尤为重要。
目前，针对赫赛汀的许多临床研究都陆续取得了一定的结论，国际上对于这一药物的应用也逐渐达成了共识。对于可手术的早期HER2过表达乳腺癌患者，术后一年赫赛汀治疗已成为标准的治疗推荐。对于肿瘤较大，难手术的局部晚期HER2过表达乳腺癌，术前应用赫赛汀联合化疗可使接近50%的患者肿瘤完全消退；对于已经发生复发、转移的晚期HER2过表达型乳腺癌，无论当初手术后是否曾应用过赫赛汀一年治疗，都应维持使用赫赛汀治疗，并联合适宜的一线化疗药物。总的来说，对于HER2过表达型乳腺癌患者，赫赛汀“用比不用好，早用比晚用好”。此外，赫赛汀治疗没有脱发、白细胞降低、恶心呕吐等普通化疗药物常见的不良反应，大部分患者能够耐受治疗，这也是靶向药物的一大优势。除了初次治疗中可能产生的过敏反应（表现为发热、胸闷等）外，赫赛汀主要的不良反应是可能影响部分患者的心脏功能。因此，赫赛汀不宜与同样具有心脏毒性的蒽环类药物联合使用，同时在治疗过程中，听从临床医生建议进行规律的心超检查能够最大程度的避免严重的心脏不良事件的发生。
除赫赛汀外，目前乳腺癌其他靶向治疗药物的应用还比较局限。譬如同时针对HER2、HER1基因的拉帕替尼，是一类小分子的口服药物，目前主要用于赫赛汀治疗无效的HER2过表达晚期乳腺癌患者。此外还有同样针对HER2基因的帕妥珠单抗，针对肿瘤血管生成的贝伐单抗（安维汀）等药物也在晚期乳腺癌的治疗中取得了一定的成果。随着人们对这些药物的协同作用，不良反应的认识不断加深，未来多种靶向药物的联合治疗模式的建立将可能为乳腺癌患者带来新的福音。

二、内分泌药物要用几年，如果作为预防复发，是否需要多用些时间？

乳腺癌的内分泌治疗历经百年之久，已发展成为一种独立、标准的治疗手段。激素受体（ER、PR）阳性的乳腺癌患者对内分泌治疗敏感。对于绝经前患者，目前多推荐使用三苯氧胺及其衍生物（托瑞米芬）进行治疗。自上世纪70年代三苯氧胺首次应用于临床治疗以来，对这一药物的治疗时限已取得了一定的共识，通常认为术后五年的三苯氧胺是较为合适的，近期有一项研究比较了三苯氧胺五年和十年的差别，认为十年的三苯氧胺辅助治疗可进一步降低复发的风险。对于绝经后乳腺癌患者，三苯氧胺仍是可以选择的，但第三代芳香化酶抑制剂（阿那曲唑，来曲唑，依西美坦）在降低乳腺癌复发转移风险方面显示出更佳的疗效，对于术后的辅助治疗，目前推荐的标准治疗时间同样是五年。
还有一种较为常见的情况，患者在五年三苯氧胺治疗期间出现了绝经，此时有多种选择，可以立即换用芳香化酶抑制剂，继续完成共五年的治疗，也可以在完成五年三苯氧胺治疗后，继续使用芳香化酶抑制剂五年。
临床医师会根据患者具体具体的情况，对高复发转移风险的患者（如肿瘤分期较晚，体内激素水平较高）适当选择内分泌治疗的方案，延长内分泌治疗时间，进行个体化的治疗。此外，内分泌治疗的时限和方案还取决于内分泌治疗后是否出现耐药（如复发转移），以及治疗副作用，如子宫内膜增生、肝功能受损、骨质疏松等。因此，患者应遵医嘱进行常规的检查，配合医师制定的内分泌治疗方案，以发挥内分泌治疗药物最佳的治疗效果。
三、芳香化酶抑制剂是什么药，有什么作用，适用于那些人群？有时服用后有骨关节疼痛能否继续服用？

芳香化酶抑制剂是目前临床广泛应用于绝经后乳腺癌的一类内分泌治疗药物。由于绝经后妇女卵巢功能衰退，其雌激素主要来源于外周雄激素的转化，而芳香化酶抑制剂可催化雄激素转化为雌激素。芳香化酶抑制剂可以通过抑制或者灭活芳香化酶来降低体内雌激素水平，从而减少雌激素对激素依赖型乳腺癌细胞生长、发展的促进作用。然而，对于绝经前卵巢功能正常的患者，芳香化酶抑制剂不仅不能减少，还有可能反射性促进卵巢对雌激素的分泌。因此，芳香化酶抑制剂主要适用于绝经后的激素受体阳性乳腺癌患者，以及与去势治疗联合用于相对高危的绝经前乳腺癌患者。
芳香化酶抑制剂一般分为三代，目前临床上较普遍运用的为第三代芳香化酶抑制剂，包括非甾体类的阿那曲唑，来曲唑和甾体类的依西美坦，它们具有高度选择性，和第一、二代的芳香化酶抑制剂相比，没有抑制肾上腺皮质激素和醛固酮等不良反应。
该类药物的不良反应主要有皮肤潮红、疲劳、关节疼痛、骨质疏松等，多数反应较轻微，能够为患者所接受。如果在治疗过程中出现肌肉关节疼痛等不良反应，首先应当定期进行症状的评估，就诊时要详细真实的讲诉近期肌肉关节疼痛的情况，可以适当的给予止痛药物治疗，如非甾体类镇痛药以及COX-2抑制剂等。由于雌激素对于骨骼有保护作用，因此长期服用芳香化酶抑制剂的患者可能出现骨质疏松，因此患者如果出现骨骼疼痛，首先应当排除骨转移以及风湿类疾病的可能，而后进行骨密度的评估。对于骨密度T大于-2.0的患者而言，可以补充钙和维生素D，治疗过程中继续监测骨密度。对于骨密度T小于-2.0的患者，需要给予唑来磷酸治疗，每半年给予4mg唑来磷酸治疗，同时补充钙和维生素D，继续监测骨密度。如果患者存在以下任意两个危险因素：骨密度监测T小于-1.5，年龄大于65岁，BMI小于20kg/m2，有家族性髋部骨折史，以及存在以下个人史（如50岁以后发生易碎性骨折，或口服类固醇超过六个月，或吸烟史），也需要给予唑来磷酸治疗，同时补充钙和维生素D，继续监测骨密度。通过这些处理，能够使骨痛状得到良好的控制，骨密度维持合适的水平，可以继续进行芳香化酶抑制剂的治疗。否则，应及时停药以预防骨折等更为不良反应出现。