一个使用纳武单抗治疗非小细胞肺癌的真实病例

PD-1/PD-L1药物研究发展迅速，在国内声名鹊起是因为在非小细胞肺癌的治疗上建立起二线治疗的地位，甚至在那些PD-L1表达大于50%的非小细胞肺癌患者中，PD-1药物已经“跨越化疗”，成为一线治疗方案，并且也在其他肿瘤治疗中，也逐渐树立其治疗地位。虽然PD-1/PD-L1免疫治疗副作用比化疗小，但是依然有其特色的免疫相关副作用发生，如果不能适时发现和治疗，后果一样很严重。

在这里和大家分享一位晚期肺鳞癌患者化疗无效、接受了3次纳武单抗Opdivo治疗后，出现了严重的不良反应，经过对副作用治疗后患者肿瘤逐渐缩小，并最后在影像学上完全消失，目前良好。

患者，67岁白种人，国籍省略。之前有轻度吸烟史（一年4包，真的是太少了，忽略不计。45岁后戒烟），随后被诊断为肺鳞癌。患者发现为肺鳞癌时候，在右腋窝处有一个137.5px大小的肿块，然后在局部清扫了28个淋巴结发现有4个转移，在接受了手术的完全切除后，患者又进行了两个疗程的化疗（吉西他滨联合紫杉醇），然后在右腋窝出又进行了辅助放疗，随后又进行了两个疗程的化疗（吉西他滨联合紫杉醇），随后7个月的时间都相安无事。但是非常不幸的是在7个月后的CT复查时，发现之前接受放疗的右腋窝处，在右下肺又出现了一个10mm大小的结节。

仔细回顾之前的治疗经过，最后认为这个小结节是原发性肺癌，这就不再适合目前的治疗方案了，然后开始了全身化疗，效果也很不错。但在完成结束时，通过CT和PET-CT发现患者在右下肺出现了1级的放射性肺炎。非常不幸的事又发生了，在完成化疗后的第四个月复查时，发现右腋窝出又出现一个2.8*112.5px的肿块，SUV最大值为3.8，在右下肺的10mm结节开始出现空腔化并增大，大约为2.2*2.7cm，SUV最大值为6.5，并且在左下肺处新发现一个5mm的结节。之前发现的放射性肺炎已经改善了。针对复发的右腋窝出肿瘤进行活检结果发现是再次复发、中分化的肺鳞癌。

患者的大部分病灶又取了一次病理，然后送去做了基因突变检测，结果如下：

然后又进行了胸部肿瘤多学科会诊，最终确认是右上肺原发鳞癌多发转移，右腋窝、纵膈以及左肺。

随后患者参加了一个临床试验（多西他赛联合某种新药），2个周期后，肿瘤缩小了不少（肿瘤体积缩小了30%），但是随后在6个周期的治疗复查PET-CT后发现肿瘤快速进展。然后他的主管医师根据CheckMate-057试验，给患者使用了纳武单抗Opdivo，3mg/kg静脉注射（第一次注射）。随后患者在第三个疗程开始前进行常规注射前检查时，提及他开始出现了运动后呼吸困难和乏力，但是没有咳嗽、发烧以及盗汗。当天患者又拍了X片，显示没任何副作用。随后患者按照计划进行了第三次纳武单抗Opdivo治疗。

由于持续的运动后呼吸困难，在6.5周的时候有进行了一个PET-CT（图B和C），1、显示胸腔积液伴肺不张；

2、在之前右上肺处的空腔周围有FDG社区明显上升；

但目前无法确认右上肺是肺炎、还是肿瘤进展或者说是药物反应。值得注意的是，在排除肺薄壁的发现后，之前有肿瘤病灶的双侧腋窝、纵膈结节出的FDG摄取值明显下降。

随后患者被怀疑重度肺炎被收入院，接受了抗生素治疗，在随后排除感染后，患者出院，但仍然需要口服抗生素。但是患者的乏力和运动后呼吸困难并没有改善，同时CT（图1B d）显示左上肺的肺炎还在进展。4周后又进行了支气管镜活检，没有显示出任何感染迹象，同时取了两块病理组织。然后右肺中叶和支气管腔内出现肺炎，并在右上肺支气管内出现中分化鳞癌。尽管患者在之前1年接受了2种化疗方案（吉西他滨、紫杉醇联合多西他赛），并且最后一次化疗是2个月内完成，所以没有肿瘤组织坏死和治疗反应。

虽然肿块内明显有炎症反应，但是没有看到肿瘤细胞和炎症有反应。上述检查提示我们在右上肺有新的肿瘤复发。这些特点和患者的临床症状提示患者可能患有纳武单抗Opdivo引起的机化性肺炎。

又用FDA批准的IHC试剂盒PD-L1 22C3 IHC pharmDx, Dako—Agilent Technologies)对患者进行了PD-L1表达检测，发现在右中肺叶处的病理组织有PD-L1表达阳性的细胞，这又进一步证实肺炎的诊断。而且还在右下肺的90%的肿瘤组织中，发现PD-L1高表达，超过50%。

诊断后，马上给予激素每天60mg，患者的运动后呼吸困难、胸部紧迫感等症状减轻且精力也有所恢复。2周后（用药后第13周）的胸部CT发现肺炎迅速改善（图1B,e）。重新来梳理下患者治疗过程，使用纳武单抗纳武单抗Opdivo三次后，出现了严重的肺炎，随后停药。但是在给了激素治疗后，炎症迅速消失，而且在随后的第13周（用药后三个月）的CT复查时候发现肿瘤完全看不到了，目前截止到发表文章时，已经过去14个月，但是依然未见肿瘤。

写在后面：

关于PD-1引起的肺炎，原因很多，发生情况也不同，有文献报道，因为非小细胞肺癌使用PD-1引起的肺炎比例大约在4%左右，大概相关的因素可能有由于肿瘤、吸烟、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化或者正常组织中的PD-L1表达状态，原因很多。但是具体到某一位患者能否预测副作用，目前还没有办法。例如我们这位患者，曾经右上肺有过轻度的放射性肺炎，但是这也很难说这个可能导致右下肺和左下肺出现严重的肺炎。

关于在使用PD-1抑制剂与抗生素药物联用的情况，现在是否定的。但是本文患者接受治疗较早，也有使用抗生素但是没有效果。

另外：关于这名患者，发现有以下特点：

1、 PD-L1表达高；（虽然纳武单抗Opdivo不需要检查PD-L1表达，但是PD-L1表达高的效果率更高）；

2、 所有的切片，肿瘤突变负荷高。在一项PD-L1的临床中发现肿瘤突变负荷大于16（mut/Mb）的非小细胞肺癌患者，使用PD-L1药物后，会有更好的疾病无进展生存期和总生存期；

3、 肿瘤组织中有PIK3CA Q661K基因突变和其他导致DNA损坏的突变；

4、在所有检测到的功能性基因转变中，TERT启动子-146位，C至T的突变呈递增趋势增加突变频率，这种突变有可能导致形成肿瘤相关抗原。

再次回顾这位患者，接受手术、化疗、放疗后又复发的晚期肺鳞癌患者，在接受完纳武单抗Opdivo注射3次后出现严重的肺炎，然后接受了激素治疗，肺炎症状迅速改善，同时发现肿瘤组织消失，并且超过14个月。

从上述病例，可以看到这位患者经历了很多曲折，进行了手术、化疗、放疗，然后因为鳞癌没有敏感的基因突变，又开始了化疗和免疫治疗，但是随后又发生了严重的肺炎，然后因为及时的处理，肺炎得到了处理，但是这个时候也出现了令人惊喜的肿瘤反应，在接受纳武单抗Opdivo治疗三次后，肿瘤在三个月内消失了，而且持续了14个月，仍然没有看到肿瘤。