肺癌治疗现状和新的靶向治疗

 整理人：阿甘，患者家属

备注：所有资料几乎全部不是原创，如有雷同，纯属必然。所有资料都是杂七杂八摘录的，本整理资料不作为商业用途，仅供阅读和交流。

 一、早期肺癌

1、NSCLCI-II期患者手术的五年os很高；大规模荟萃分析提示内视镜治疗在生活质量和生存率上优于开放性手术。

2、荟萃分析提示手术后化疗（联铂）的IB-IIIA期病人有生存获益。

3、各项研究提示EGFR-TKI作为手术过的患者的辅助治疗无效。

4、I期NSCLC患者中有手术禁忌症或拒绝手术患者，高剂量的立体放疗会带来较高的局部肿瘤控制和低毒性，一些II期临床试验，提示局部肿瘤控制率5年＞85%。

5、对于局部晚期NSCLC患者（IIIA-B1期）不适合外科切除、体力状况佳者，当今的标准治疗包括6周的胸部放疗辅以顺铂或卡铂的双药化疗。推荐的总放疗剂量是60-66Gy。多中心试验报道了中位生存期超过2年，5年生存率为15-20%。

二、晚期肺癌的治疗

（一）基因突变概况

根据癌症的驱动基因发生频率可以将其分为3类：

①高频基因：指发生频率>5%的基因，目前已知的有13个，典型代表为TP53和PTEN缺失，但目前这些靶点都没有相应的靶向药物；

②相对低频基因：指发生频率1-2%的基因，目前已知的有78个，目前我们临床上可作用的靶点多数为这类基因；

③低频基因：指突变频率<1%的基因，大概120个基因。

在我们广泛提倡精准医学的今天，目前面临的主要挑战就是——虽然通过测序发现了很多癌症异常基因，但是，真正可供作用的靶点却十分有限。

（二）肿瘤的异质性

到今天，我们认识到具体到每个个体的肿瘤，也一直处于发展演化的过程——即肿瘤时空异质性：空间的异质性具体体现在瘤灶内的异质性，瘤灶间的异质性和转移灶内异质性；时间的异质性表现在不同的治疗时点上，肿瘤的驱动基因突变丰度处于动态动态变化的过程。

关于肿瘤的异质性，目前提出了经典的“进化树”理论，树的主干最重要，代表着肿瘤的驱动基因，如EGFR exon19del和exon21 L858R，随着治疗的发展，不断发出分枝，耐药病灶中可能会合并有不同的耐药突变基因，如P53，T790M，c－Met等。

不同部位的转移灶，其耐药机制可能不一。进化树的理论告诉我们，肿瘤的治疗不能采用千篇一律的方法，应该针对特定的时点采取最适当的治疗方式。  

这一认识也可以解释，为什么肿瘤的二、三线治疗疗效不如一线。以EGFR突变型初治肺癌为例，一线接受TKI通常可以取得11个月的无进展生存期（PFS），而当肿瘤耐药后，如合并T790M突变，我们给予Osimertinib治疗，PFS不如一线；合并c－Met活化，给予EGFR-TKI联合INC280，PFS也不如一线。因为耐药的肿瘤，往往出现多个不同耐药机制的克隆，因此如果我们仅给予针对单一耐药机制的药物，疗效会有所折扣。此外，我们还注意到，肿瘤进化的轨迹——越到治疗晚期，患者的肿瘤细胞克隆越复杂。

肿瘤的异质性是靶向药物耐药的主要原因之一，在EGFR-TKI的耐药中旁路的激活占20%；ALK-TKI的其他通路的激活占30-50%。

Osimertinib能很好的克服由T790M突变引发的一代EGFR-TKI的耐药，但其客观缓解率（ORR）为60%左右，稍低于初治患者接受一线TKI治疗的疗效，为什么会出现这一情况？

研究者通过检测对一代EGFR-TKI耐药后发现，46%的一代EGFR-TKI耐药患者存在>1个耐药机制，因此，单纯仅用Osimertinib治疗不能克服所有的耐药机制。一代EGFR-TKI耐药患者存在高度的瘤内异质性，因此，也对研究者提出了新的挑战，一代EGFR-TKI耐药患者该如何治疗？单药还是联合？

ALK抑制剂的耐药机制相对于EGFR-TKI，更为复杂，涉及到多个守门基因的突变，此外，二代ALK抑制剂对不同的突变位点，表现出不同的活性。

（三）治疗初步指南

1、EGFR突变

（1）在NSCLC中，EGFR突变发生在10-20%的非东亚人群及40% 的亚洲人群，大多数为腺癌、年轻女性、不吸烟者。最常见于19外显子（删除突变）或21外显子（L858R）。

(2)EGFR-TKI作为EGFR突变NSCLC的一线治疗与化疗相比，可以改善PFS、ORR及HR（见下表）。

【备注：1、LUX-Lung 3 和LUX-Lung 6试验前瞻性地探讨了阿法替尼针对不常见突变的效果，揭示了不同EGFR突变间治疗效果不同

2、LUX-Lung 7 研究提示，阿法替尼显著延长了PFS、ORR，但其毒副作用（间质性肺疾病除外）大于一代TKI，且入脑程度上不如一代，因此，哪一个更适合一线用药尚未得知。】

(3)EGFR-TKI治疗后，几乎所有患者会产生获得性耐药而导致疾病进展。已证实的耐药机制包括：EGFR继发性突变、旁路激活、组织表型转化等。

(4)T790M突变

1、T790M是最常见的EGFR继发性突变，发生在50-65%的耐药二次活检标本中。三代可逆性抑制剂AZD9291，对T790M阳性病人的中位PFS为9.6个月，因此已被FDA和EMA批准治疗该类人群。

2、研究发现三代TKI的获得性耐药的新机制，包括C979S突变、HER2及MET扩增、MAPR激活。

2、ALK重排

1、ALK驱动基因存在于2-7%的NSCLC中，中位诊断年龄约50岁，大多数为肺腺癌不吸烟者或轻度吸烟者。亚洲人更常见（3-11%），50-60%为男性。免疫组化已获批作为其诊断方法。而值得注意的是，ALK融合与其它癌驱动基因互相排斥，如EGFR、ROS1和KRAS。

2、治疗ALK阳性晚期NSCLC的基本药物包括crizotinib（ALK、ROS1、MET）、ceritinib及alectinib。PROFILE 1007试验发现，在一线基于铂类化疗后的ALK阳性晚期NSCLC中，与培美曲塞或多西他赛相比，crizotinib显示出更长的PFS(7·7 vs 3·0个月)，更高的ORR(65% vs 20%)；PROFILE 1014研究表明，在未经治疗的患者中，与培美曲塞联合铂类化疗相比，crizotinib表现出与PROFILE1007一致的优越性--PFS(10·9 vs 7·0个月)，ORR(74% vs 45%)。然而患者使用crizotinib后，1-2年会耐药，其中以中枢神经系统症状最常见。

3、在单臂研究中，alectinib和ceritinib已在未使用crizotinib的患者身上显示出明显的活性 (ORR: alectinib 93%，ceritinib 67%) ，PFS: alectinib 19个月，ceritinib 27个月。ALEX III期试验(NCT02075840)在未经治疗的患者中，对alectinib与crizotinib进行比较，一项名为J-ALEX的研究表明，与crizotinib 相比，alectinib更有效。

4、其它正在研发的ALK抑制剂包括brigatinib，X-396及PF-06463922。

3、NSCLC中其它活跃的突变

4、免疫治疗

1、一些靶向PD-1受体的单克隆抗体(nivolumab, pembrolizumab) 或其配体PD-L1 (atezolizumab, durvalumab, avelumab)已应用于临床。这些药物的早期临床试验已证实在经治疗的晚期NSCLC患者中，14-20%表现出迅速且持久的反应，且生存率的改善显著。最主要的副作用是无力、疲劳、丧失食欲、恶心及腹泻。

   2、抗PD-1或抗PD-L1药物的临床疗效及安全性被4个随机临床试验支持，其中有代表性的2个是在经基于铂类化疗治疗的患者中比较nivolumab与多西他赛治疗效果--CheckMate 017试验和CheckMate 057试验。

4、检查点抑制剂的获益主要限于PD-L1阳性肿瘤人群。Pembrolizumab在PD-L1表达细胞数≥50%的情况下，已被FDA批准作为二线及以上线的治疗。默克公司宣布一项达到终点的大型研究表明，在PD-L1表达细胞数≥50%的情况下，pembrolizumab与化疗相比，PFS和OS获益明显。在一项包含所有NSCLC组织学亚型的II期试验中，atezolizumab与多西他赛相比，表现出明显获益。

5、整体的数据表明PD-1抑制剂倾向于在经过标准化疗的肺鳞癌中作为二线治疗，在非肺鳞癌中至少需要满足PD-L1阳性的条件。

6、在之前未经治疗的患者中，抗PD-1或抗PD-L1抑制剂的早期试验的结果喜人--在PD-L1阳性患者中1年生存期超过70%。几项试验正在比较这些药物联合铂类治疗方案作为一线治疗的效果。

7、最新研究显示，对于EGFR突变以及ALK融合等两大常规靶向治疗受益人群，其对PD1系列的免疫抑制剂类药物的效果很差，不如化疗，针对该类患者，PD1系列的免疫治疗并不适用。