肿瘤患者新冠病毒肺炎——鉴别诊断与治疗

2021-01-02来自:觅健

后疫情时代的肿瘤研究与治疗：华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授作报告《肿瘤患者新冠病毒肺炎——鉴别诊断与治疗》，以下为报告的主要内容。

2020年新型冠状病毒肆虐全球。研究发现，新型冠状病毒感染人体细胞的关键在于冠状病毒的S蛋白与人体ACE2（血管紧张素转化酶2）的结合，ACE2是人体内一种参与血压调节的蛋白，在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。肿瘤患者因其免疫力低下与营养状况差，更易感染新冠病毒。我国学者发现，肿瘤患者较非肿瘤患者重症风险更高(复合终点包括入住ICU、有创通气、死亡) （39% vs 8%， P =0.0003），近期接受手术/化疗的患者比常规随访肿瘤患者重症风险更高(75% vs 43%，但样本量少) ，肿瘤患者恶化更快，重症中位发生时间13天，非肿瘤患者重症中位发生时间43天（ P<0.0001）。

肿瘤免疫治疗对COVID-19病毒感染是否存在潜在影响？

近几年，免疫治疗成为肿瘤治疗的新方向，尤其是以PD-1/L1抗体为代表的药物在多瘤种获得适应症。肿瘤免疫治疗对COVID-19病毒感染的是否存在潜在影响呢？众所周知，ICI在免疫系统对抗免疫抑制微环境中的作用，PD-1表达可能与COVID-19重症感染CD8 T细胞耗竭有关，因此阻断PD-1/PD-L1相互作用或可提高病毒清除率。湖北的多中心小样本数据提示ICIs治疗对COVID-19没有明显影响，肺癌中的数据亦提示相同的结论。

如何鉴别ICIs治疗相关性肺炎与新冠肺炎

一、免疫学机制方面，发生irAE潜在机制可能有以下几个原因：T细胞活性增强，对存在正常组织和肿瘤细胞上的抗原产生应答相关；与预先存在的自身抗体的增加（如甲状腺抗体）以及炎症因子的增加（如胃肠道）进行体内攻击；T细胞过度活化，Th17的增加和CD8 T细胞的高细胞毒性，部分解释产生的严重免疫损伤。而COVID-19病毒进入宿主细胞后可引起炎症及免疫级联反应，病毒棘突蛋白受体结合域与宿主ACE2受体结合，病毒进入细胞后，促进炎性细胞因子释放，持续的细胞因子释放，会导致严重的肺损伤，长期的疾病进程会导致免疫衰竭（T细胞衰竭）。

二、病史方面，ICIs治疗相关肺炎是晚期肿瘤患者，正在或既往接受过ICIs治疗，而感染COVID-19患者存在疫区接触史。

三、临床症状及起病时间方面，肺癌患者中ICIs治疗相关肺炎：非特异性，约在治疗2.5个月时候出现，最常见症状为呼吸困难、咳嗽，也可出现发热、胸痛等表现, 合并其他器官irAE较多见，而COVID-19感染临床症状主要倾向于感染性病变，起病急，约3天，发热、咳嗽症状最多，咳痰、乏力、气促、头痛、咽痛等肺炎常见症状较多见。

三、实验室检查方面，ICIs治疗相关肺炎血象常无明显特异性，CRP及血沉常升高，而COVID-19病毒肺炎患者新冠病毒核酸检测阳性，类似于病毒感染的血象，且累计全身多脏器，发病早期外周血白细胞正常或减少，淋巴细胞计数减少，多数患者CRP和血沉增高，降钙素原正常，严重者D-二聚体升高，外周血淋巴细胞进行性减少，部分患者可出现肝酶、LDH、肌酶和肌红蛋白、肌钙蛋白增高，重型、危重型患者常有炎症因子升高。

四、影像学方面，二者均为肺间质改变，ICIs治疗相关肺炎，影像学以磨玻璃影、实变特征为主、也会出现网状影、支气管扩张影、和微小结节影，根据肺部CT可以把免疫性肺炎分为：隐源性机化肺炎型、磨玻璃型、间质性肺病型、过敏性肺炎型以及普通肺炎型。COVID-19肺炎是随着疾病进展存在影像学进展的，早期主要表现为分布于两肺背侧胸膜下，以下叶为主，单发或双肺多发的磨玻璃密度影（GGO），其内肺纹理可见，呈网格状；部分表现为结节伴周围晕征，随着病情的进展，进展期病灶范围迅速增多扩大，沿着支气管血管束从周围向中央推进，也可呈反蝶翼状分布；病灶内密度增高或不均匀，出现实变。重症患者表现为大范围肺组织密度增高实变，少数呈白肺征象，消散期片状GGO 可完全吸收，肺内病灶向纤维化演变。

ICIs治疗相关性肺炎与新冠肺炎的治疗

鉴别ICIs相关性肺炎与新冠肺炎的主要目的是为了正确治疗。免疫相关性肺炎按照严重程度分为I-V级，I级停药后可缓解，II级及以上通常存在症状，需要给予激素治疗。而作为重大公卫事件的COVID-19肺炎，有其专属的诊断处理流程与治疗方案。

新冠肺炎的治疗主要分为：一般治疗，包括卧床休息，有效氧疗，监测实验室指标以及抗菌药物合理使用；目前可尝试的抗病毒药物主要有：α-干扰素雾化吸入、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹以及阿比多尔等；重症患者应注重维持呼吸及循环稳定，危重症患者可采用机械通气、体外膜肺氧合(ECMO)等呼吸支持，无创或有创血流动力学监测来指导血管活性药物使用等循环支持；当出现肾功能衰竭时，可选择连续性肾替代治疗(CRRT)；病情进展较快、重型和危重型患者可考虑使用康复者血浆治疗、血液净化治疗等；双肺广泛病变及重型患者，且实验室检测IL-6水平升高者，排除禁忌症后，可试用托珠单抗治疗；对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，酌情短期内(3~5日)使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1~2mg/kg/日，应当注意较大剂量糖皮质激素由于免疫抑制作用，会延缓对冠状病毒的清除。