PD-L1抑制剂恩沃利单抗：免疫治疗药物的优化之路

恩沃利单抗治疗高度微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）晚期实体瘤研究结果相继获得美国临床肿瘤学会（ASCO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）的认可，登陆两大年会。主要研究者之一沈琳教授认为，随着对免疫治疗的深入了解，学界对MSI-H和dMMR两大群体的临床特征和治疗独特性有了更多认识，尝试运用更多程序性死亡受体1（PD-1）单抗和PD-L1单抗进行治疗探索，恩沃利单抗即是其中之一。

作为纳米单抗，恩沃利单抗有非常独特之处，为皮下注射剂而非静脉注射剂，研究者首先在两个独立适应证中探索其疗效，其一就是之前提及的MSI-H和dMMR等免疫比较敏感的人群，另一个则是此前免疫治疗非常困难的胆道肿瘤患者。

截止至2020年6月19日，对于MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者的研究已入组患者103例，总体人群的中位随访时间为11.5个月。在所有结直肠癌人群中，整体客观缓解率（ORR）达到43.1%。24例经2药治疗失败的患者中ORR达到62.5%。而对于胃癌和其他实体瘤患者，使用恩沃利单抗治疗的ORR同结直肠癌患者相似。

无进展生存期（PFS）也是大家关注的指标，研究发现结直肠癌人群12个月PFS率为43.7%，胃癌及其他实体瘤的12个月PFS率均超过了50%，而中位总生存期（OS）尚未达到，所有受试者12个月OS率达到了74.6%，提示MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者通过恩沃利单抗治疗大幅延长了生存期。出现应答的患者中12个月缓解持续时间（DOR）率超过了90%，也就是说有超过90%的患者缓解时间长于1年，当然由于随访时间还不够，我们期望通过2年甚至更长时间的随访获取更多的数据。

在恩沃利单抗的应用过程中，沈教授有两点体会。①药物在起始阶段起效相对较慢，第一阶段有效率仅为20%左右，但是每次评估有效率均呈现上升趋势，患者病情也一直保持稳定。②通过对每个病例的评估，发现药物的安全性非常好，3~4级的治疗相关不良反应（TRAE）发生率仅为15.5%，肝、肺等急性损伤发生风险很低。基于药物的有效性和安全性，可以认为恩沃利单抗确有独特之处。此外，由于皮下注射单次剂量远低于同类产品，稳定便捷安全性较高，未来应用前景更广泛。

秦叔逵教授在评价此项研究时指出，MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者在临床上相对较少，沈教授牵头的入组超过100例患者的研究是目前相关研究中样本量最大的，其结果也令人满意，所有受试者12个月DOR率达到92.2%，非常难能可贵。过去数年间，中国消化道肿瘤虽然高发，但临床研究并未取得较好的结果，甚至可以说屡战屡败。但是今年以来，中国胃肠肿瘤临床研究协作组厚积薄发，在神经内分泌肿瘤和MSI-H/dMMR晚期实体瘤治疗方面均获得了丰硕的成果，让中国肿瘤学者深受鼓舞。恩沃利单抗是一种具有独特特点、可皮下注射的PD-L1纳米单抗，有效、安全且应用方便，相信未来如果能够上市，将为患者提供很大的帮助。

肝胆肿瘤，恩沃利单抗如何发挥作用？

秦叔逵教授指出，在今年1月18日，美国食品和药物管理局（FDA）已授予恩沃利单抗胆道肿瘤孤儿药资格，药物将为全球抗肿瘤事业贡献力量。与欧美国家不同，胆道肿瘤在中国发病率并不低，包括肝内胆管癌、肝门部胆管癌、肝外胆管癌、胆总管癌、胆囊癌、壶腹部癌等不同解剖部位的恶性肿瘤，相关分子分型也各不相同，因此胆道肿瘤的治疗非常棘手。如果将全身肿瘤排序的话，胆道肿瘤的治疗难度仅次于胰腺癌。因此在2016年准备开启恩沃利单抗的临床研究时，秦教授就将目光对准了胆道肿瘤。在Ⅱ期研究获得一定成果后，Ⅲ期研究目前已顺利开展，患者入组即将完成。

此项研究方案受到了肺癌治疗的启发，在肺癌特别是非小细胞肺癌领域，PD-1单抗和PD-L1单抗联合化疗取得了丰硕的成果。研究设计为恩沃利单抗联合吉西他滨 奥沙利铂（GEMOX）化疗方案对比GEMOX化疗方案。既往胆道肿瘤缺乏有效的治疗手段，无论是GEMOX化疗方案、吉西他滨 顺铂（GP）化疗方案、卡培他滨辅助治疗等，疗效均不能令人满意，靶向和免疫治疗成果也较少。因此我们期待恩沃利单抗联合化疗能探索有效的新治疗方案。目前研究数据核查正在紧张地进行中，在剔除不合格病例后，将进行最后分析。

与欧美国家相比，中国的胆道肿瘤患者具有独特特点，例如肝内胆管癌患者60%有乙型肝炎病史，胆囊癌患者常有胆石症、胆道蛔虫症、华支睾吸虫病病史，导致GP方案等在欧美国家常用的化疗方案，在国内的客观缓解率仅有欧美国家的一半。前两年，有一种FGFR抑制剂在中国进行临床研究，其客观缓解率仅达到了欧美国家的40%，最终折戟沉沙。就秦叔逵教授所在中心情况来看，恩沃利单抗联合化疗的探索方案疗效较既往明显改善，研究最终结果将于明年揭晓，值得期待。

展望未来，恩沃利单抗路在何方？

沈琳教授指出，目前免疫治疗中，PD-1单抗和PD-L1单抗的同类产品很多，但恩沃利单抗仍有独到之处，虽然与同类产品相比，其起效相对较慢，但其疗效非常稳定，安全性好，在MSI-H/dMMR晚期实体瘤人群中，观察到了与国内外同类产品类似甚至略好的研究结果，未来应在免疫治疗中占有一席之地。目前我们进行的免疫治疗相关研究多为前瞻性随机对照研究，其中各类条件较为理想化，但是在临床实践中，情况可能更为复杂，例如患者可能合并免疫系统疾病、肝肺功能较差等，此时安全性更佳的恩沃利单抗可能会独具优势。此外，对于老年人群，我们常担忧由于不良反应患者无法耐受治疗，此时就更能凸显恩沃利单抗的临床治疗价值。

秦叔逵教授指出，目前免疫治疗非常热门，在国家食品药品监督管理总局申报的PD-1单抗和PD-L1单抗超过60种，这对患者当然是有利的，越来越多的药物获批将推动同类产品降价，患者能从中获益。当然这也带来了一些“混战”，不同产品更需要证明其疗效，毕竟“不是所有PD-L1单抗都一样”。随着临床研究的深入，恩沃利单抗也将扩大研究范围，对不同瘤种进行研究。免疫治疗的单药治疗有效率毕竟有限，联合化疗、靶向治疗、手术、放疗、介入治疗等将是治疗的“硬道理”，还要积极筛选与预后相关的预测因素，如同筛选MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者一样，筛选可以从免疫治疗中获益的患者，才能获得更多优异结果。肿瘤治疗是一场复杂的历程，我们不能期望一种药物或一类药物能解决所有的问题。随着基础研究向临床研究的不断转化，对肿瘤治疗将有更新的认识，从未知到已知，我们还需要更多努力。

参考来源：中国医学论坛报今日肿瘤

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