无关PD-L1，STING激动剂全身性激活免疫，100%获益！

近日，来自Scripps Research的科学家发现了一种分子，可以激活机体免疫功能，调动免疫细胞抵御肿瘤，不仅可以抑制肿瘤的生长，还能防止转移。

DOI:10.1126/science.abb4255

该研究发表在国际顶级学术期刊《Science》上，引起了众多科研人员和医务人员的高度关注。毕竟，机体免疫力几乎是一道免疫治疗的门槛，科学家如何解决这个问题，大家都拭目以待。今天，我们一起了解一下这项研究有哪些特别之处。

想了解这个增强免疫力的家伙，首先要知道一个生物分子——STING（干扰素基因刺激蛋白）。它是一种天然存在于人体内的蛋白，可以增强机体免疫力。经体内天然STING激动剂（环状二核苷酸，CDN）激活后，通过cGAS-cGAMP-STING信号通路促进抗肿瘤免疫功能。

STING相关通路（部分）

但是，天然的STING的激动剂不稳定，在血液中很快降解，无法持续刺激STING来激活免疫功能。因此，STING激动剂的开发成为了肿瘤药物中十分活跃的研究领域。

目前，已有多个STING激动剂类抗肿瘤药物取得进展，其中一些甚至进入临床研究阶段，但多数还是以肿瘤内部注射的方式给药，这就限制了它只能治疗实体瘤，阻碍了这类药物在的多癌种通用性发展。

进入临床研究的STING激动剂类药物

这就促使人们寻找一种更持久的STING刺激物，以便在血液中循环，持续激活免疫力。因此，Scripps的研究人员筛选了一组具有不同结构的小分子，并鉴定出几种能够全身性激活STING的“选手”。

经优化后，一种被命名为SR-717的小分子脱颖而出，研究人员随即将其给予荷瘤小鼠，发现这种药物大大降低了侵袭性黑色素瘤的生长！并且，这种非核苷酸类的小分子不仅不限于瘤内给药，还可以全身给药甚至直接口服，这就打破了传统STING激动剂药物的给药限制。

在STING蛋白存在/不存在的情况下

SR-717对肿瘤大小的影响

为了验证SR-717是否真的如设想一样，是通过刺激STING信号通路而发挥抗肿瘤作用，研究人员定向敲除了STING基因，测试了药物在没有STING蛋白的小鼠中是否能起效。结果显示，只有在正常表达STING蛋白的小鼠体内，SR-717才可以抑制肿瘤的生长。

能够全身性给药的STING激动剂可能具有相当大的用途，它不仅可以作为癌症和传染病的治疗药物，还可以作为研究STING依赖性抗肿瘤免疫力的探针，以及助力研究许多其他STING相关的生物学过程。

——Scripps 研究所化学系副教授

Luke Lairson博士

Lairson博士及其同事发现，SR-717似乎与天然STING激动剂以相同的方式激活STING蛋白，并且在抑制肿瘤生长和防止癌细胞转移的过程中，可以诱导肿瘤分子向免疫系统呈递，并极大地提高了杀伤性细胞（CD8 T细胞和NK细胞）在肿瘤周围的水平，且没有证据表明该药对动物有明显的不良副作用。

既然STING激动剂可以促使免疫细胞增多，那联合免疫阻断疗法说不定会有更可观的获益。一不做二不休，研究人员继续探索SR-717和当下热门的免疫检查点抑制剂（PD-1和PD-L1）联合用于肿瘤，是否能发挥更惊人的疗效。

SR-717联合PD-1抗体对小鼠肿瘤大小及生存率的影响

已接种了黑色素瘤的小鼠被作为疾病模型，分别接受SR-717单药、PD-1单药或SR-717 PD-1联合治疗，结果显示，相比PD-1抗体，SR-717可发挥显著的抗肿瘤效果，延长小鼠生存期。并且，这种结果与是否联用PD-1单抗无关。

SR-717联合PD-L1抗体对小鼠肿瘤大小及生存率的影响

在另一组黑色素瘤模型中，小鼠分别接受SR-717单药、PD-L1单药或SR-717 PD-L1联合治疗，结果显示，相比PD-L1抗体，SR-717可发挥显著的抗肿瘤效果，延长小鼠生存期。并且，这种结果与是否联用PD-L1单抗无关。

在STING存在/不存在的情况下

SR-717对PD-L1等蛋白的影响

导致这一结果的原因，可能是由于SR-717作用于STING通路而引起的PD-L1蛋白过量表达，进而抵消了PD-1/L1抗体的作用。

DOI:10.1126/science.aba6098

《Science》杂志同期的一篇背靠背文章得出了完全相反的结果：由另一支科研团队研发的小分子STING激动剂MSA-2，与PD-1抗体联用时，可显著缩小肿瘤，并使小鼠的50天存活率高达100%！

不过，相同的结论是，不论是否联用PD-1抗体，MSA-2（STING激动剂）均可缩小肿瘤体积，并显著延长多个肿瘤类型（黑色素瘤、结肠癌、肺癌）小鼠的生存期。

在几种不同癌症模型中

MSA-2单药/联合PD-1抗体对动物生存率的影响

造成这两项研究结果的差异，可能是由于两种STING激动剂的分子特性、与免疫检查点抑制剂联用的剂量、给药方案、实验模型的不同而导致的。但可喜的是，对于PD-1/L1耐药，或免疫原性差的肿瘤类型来说，单独使用STING激动剂，都可实现显著获益。

科学研究中，因不同的设计思路和研究方法得到的不同甚至相反的结论是很常见的，在这样背靠背的良性竞争探索中，癌症的发病机理、药物的作用机制才会一步步被人们探知。

在肿瘤免疫治疗的进程中，学者们不仅仅着眼于PD-1/PD-L1等免疫检查点，如STING、IDO等重要的癌症免疫相关位点，也在研究的重点之列。小编相信，不久的将来，癌症不再与绝症划等号，肿瘤患者也可以等来美好的明天。