什么是“药”，什么又是“毒”

前两篇《全解》，咱们留了个小“尾巴”，那就是——靶向治疗出现毒副反应怎么办？

图片来源：图虫网

要知道，是药三分毒，任何进入人体的特定化学成分，都有潜在“毒药”。

小觅蜂记得曾经看韩剧《大长今》的时候，长今的医学师傅让大家在纸上写出自己所知道的所有“药物”和“毒物”，包括长今在内的所有人都得了“不通”，可是平时成绩一般的信非却拿到了“大通”。

原来，信非写清了药物具体的使用情形，也写清了毒物的发生条件。因为只有在具体的情形和条件下，药才是药，毒也是如此。

通过反思，长今终于了解到，药材和毒材本身一体两面，根据病情用来治病时就是药材，如果诊断错误或使用不当，药就变成了毒。哪怕是清水，喝得过多，也可能成为侵害身体的“毒”。

进入现代社会，人们对于药物毒性反应的研究更加透彻。每个药物的毒副反应都要通过首期临床试验进行详尽、周密的研究，在毒性反应可控的基础上优化药物的治疗效果。

图片来源：韩剧《大长今》

与常规化疗药相比，虽然PARPi靶药物的毒副作用降低不少，可是不良反应依然存在。具体来说，奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利的不良反应主要体现血液系统、胃肠道、以及精神状态等几个方面。

且听小觅蜂为你一一道来。

骨髓造血系统是PARPi靶向药最容易影响的身体器官之一。

人体血液中的细胞担负着运输氧气、对抗感染、凝血等重要使命，它们的更新代谢是很频繁的。

一般情况下，红细胞的寿命平均4个月左右；白细胞中粒细胞的寿命按天计，一般在7-14天左右，具有免疫记忆功能的淋巴细胞是血细胞中的寿星，可以长期存活；而血小板在体内的平均寿 命也只有7天左右而已。

为了维持遍布全身的血细胞功能，人体需要保持血细胞的正常数量，造血器官须就要持续不断地制造新的血细胞，替代那些衰老凋亡的血细胞。

图片来源：图虫网

因此，骨髓造血器官的增殖能力很强，造血干细胞要不断的复制自己的DNA才能供应全身的血细胞。

在造血细胞DNA不断复制的过程中，难免会出错，这时候就需要PARP（多腺苷二磷酸核糖聚合酶）系统来协助它进行修复。如果这个修复过程受到影响，复制出错的细胞就会“自然出局”——最终走向凋亡。

奥拉帕利、尼拉帕利还有卢卡帕利等PARP抑制剂（PARPi），正是通过影响细胞DNA复制的PARP修复途径破坏肿瘤细胞的。谁曾想，骨髓造血系统却也在这个过程中被“误伤”了。

出现贫血最常见

贫血是PARPi使用期间最常见的不良反应。

37%~50%的患者在靶向药使用期间会出现贫血，严重贫血者可达20%。

为了及时发现贫血问题，PARPi治疗期间，患者每月都要做一次血常规检查。

图片来源|：图虫网

开始用药的第1个月内是贫血发生最频繁的阶段，《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2020）》建议，这个阶段的患者应该每周做一次血常规检查。

贫血要关注的首要指标是——血红蛋白（Hb），临床上血红蛋白最好不要低于100g/L。

• 当血红蛋白水平降至80～100g/L时，虽然可以继续使用PARP抑制剂，但必须加大血常规监测的频率。

• 一旦血红蛋白水平＜80 g/L，就要暂停PARPi的使用了。此时可能需要红细胞成分输血治疗。

  
  

  待血红蛋白恢复到90g/L以上时，才能恢复PARP抑制剂的使用。

  
  

  但要注意，PARP抑制剂恢复使用阶段必须降低剂量，否则患者可能马上再次面临贫血，这会导致积极治疗的二次中断。

• PARPi停药后，如果近一个月血红蛋白都未能恢复，或减至最低剂量后再次发生血红蛋白＜80 g/L的贫血，《指南》的推荐是——“忍痛割爱”。

  
  

  此时，停用PARP抑制剂可能是保障你撑过治疗期的唯一保障。

除贫血外，血小板减少是另一个常见不良反应。

14%～61%的患者在靶向药使用期间出现血小板减少，中重度血小板减少的发生率最高可达34%。

两个“100”，值得觅友们牢牢记住，一是上面说过的“血红蛋白”不要低于100g/L，另一个就是血小板计数不能低于100×10^9/L。

每次看血常规报告单时，首先注意一下这两个100，看看自己达标没有。

当血小板计数＜100×10^9/L时，需要暂停PARP抑制剂的使用，等它恢复到100×10^9/L以上时，再恢复靶向药使用，同时使用剂量要调整，具体怎么调要看血小板的降低程度。

• 如果血小板计数的低值在（75 ～ 100）×10^9/L之间，PARP抑制剂可按原剂量恢复；

  
  

• 如果血小板计数的低值少于75×10^9/L，或血小板计数多次低于标准（100×10^9/L），PARP抑制剂必须减量恢复使用。

除了停药静等血小板恢复外，临床上偶尔使用促血小板生成素（TPO）帮助患者提高血小板数量。

图片来源：图虫网

可是，如果停药近一个月，血小板计数还是无法恢复，就必须要停药了。PARPi最低剂量使用后，血小板减少再次发生，这种情况下也要马上停药。

中性粒细胞减少是第3种常见的血液学不良反应，总发生率为18%～30%，严重不良反应约占4%～20%。

和贫血、血小板减少一样，轻度降低的中性粒细胞[（1.5 ～ 2.0）×10^9/L]，不影响PARP抑制剂的使用，但血常规的的密切监测则是必要的。

中性粒细胞计数低于可容许的下限（ 1.5×10^9/L）时，同样要暂停使用靶向药。粒细胞刺激因子（G-CSF）等升白药可以缓解粒细胞下降，但是，临床医生会对这种“竭泽而渔”的治疗手段会比较慎重，不到万不得已不会贸然使用升白药。

首次降低超过低限时，如果暂停靶向药的方法能有效使其至1.5×10^9/L以上，这时就可以减量恢复PARP抑制剂，恢复后每周检查血常规是必要监测手段。

图片来源：图虫网

和贫血、血小板减少一样，停药28天中性粒细胞仍无法恢复的，要停药。

同样的，最低剂量靶向药再次发生中性粒细胞低于低限的，也要停止用药。

如果这时候不停药，有全身、尤其是胃肠道出现多器官感染的可能，不可不慎！

PARP抑制剂使用期间，恶心是最常见的胃肠道反应，发生率高达70% ～ 76%。其他如便秘、呕吐和腹泻也不鲜见。

不过，PARPi引发的胃肠道反应多为轻度（1～2级），只有3%～4%的患者发生严重不良反应。

胃肠道不良反应的处理与常规化疗类似，胃肠动力药（胃复安，西沙比利）、5-羟色胺受体拮抗剂（昂丹司琼）是基本用药。

图片来源：图虫网

觅友们需要注意的是，根据机体植物神经的兴奋规律，PARP抑制剂在睡前服用能减少恶心的发生。为了预防呕吐发生，患者也可在睡前30 ～ 60 min服用止吐药物。

根据《指南》的推荐，一种常用的化疗后止吐剂——阿瑞匹坦，不建议服用奥拉帕利的患者使用。因为阿瑞匹坦会影响奥拉帕利的代谢酶（CYP3A4），导致奥拉帕利毒副作用“飙升”。

小觅蜂曾经为大家介绍过的精神药物——奥氮平，在止吐方面也有不俗表现，大有替代常规止吐剂的趋势。具体请参见往期文章：化疗呕吐怎么破？这个药物能让你轻松享受美食

浑身乏力、没精神、不想动……这是治疗副作用“作祟”