2019年拉斯克奖（医学界仅次于诺贝尔奖）中，赫赛汀的发明团队摘得了拉斯克临床医学研究奖。作为首个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物，赫赛汀自上市以来，已经惠及300万名乳腺癌患者，它已成为女性乳腺癌患者的“救命药”。
作为乳腺癌亚型中较为凶险的一种，HER2阳性乳腺癌常被人们比喻为萦绕在粉红丝带上的一只黑蝴蝶。而赫赛汀的出现，将这一局面翻转。
有一位HER2阳性的早期乳腺癌患者，手术后医生为她开具了"6个月基础化疗配合1年期赫赛汀抗HER2生物靶向治疗"的标准治疗方案。而后的8年间，定期复查、体检，却没有发现任何复发转移的迹象。
在HERA试验中，研究人员追踪随访了5099名早期乳腺癌患者11年，观察到接受赫赛汀治疗1年后的10年无病生存率高达69％。
然而，2019年赫赛汀专利期过去后，其仿制药纷纷出炉。22年乳腺癌“神药”面临新挑战？乳腺癌患者靶向用药如何选择？跟着科普君，5大问题一探究竟。
问题1：电影《我不是药神》里提到过印度的仿制药，听说赫赛汀的仿制药也不少，仿制药的成分和原研药赫赛汀是一样的吗？科普君：我们把被仿制的原创专利药称为原研药，赫赛汀就是属于原研药。正如字面上的意思，这类药品是原创、研发的药品，而药物研发是一件极其艰难的事情，往往要经过长时间的辛苦探索历程。赫赛汀的研发从HER2的发现开始，到乳腺癌患者HER2基因扩增的阐明，再到小鼠单克隆抗体4D5的筛选与人源化改造、赫赛汀的临床实验、FDA批准、赫赛汀的临床应用与改进等，前前后后经历了几十年的时间，许多科研人员参与其中并付出艰辛的劳动，甚至被拍成电影。原研药上市后约有10年专利保护期，10年后，药品专利不再受保护，因此，仿制药就出现了。其实，我们常听到的“仿制药”应该包括三类：一类是依据已获批药物仿制的化学药，另一类是与已获批药物相似的生物制剂——生物类似物。这两者差距非常大，如果仅仅是化学药，只需要知道其中成分就可以仿制，而生物制剂，分子结构远远大于化学药。形象的说，把小分子化学药作为参照，将其比作 “一辆平衡车”的话，那么生物制剂像曲妥珠单抗，就是“一架飞机”，可想而知其中的结构差距有多大。除了化学药和生物类似物，还有一类，看似是在仿制原研药的基础上做出一些改动，但又未与原研药进行直接的对比分析，我们称之为非可比生物药。在今年的《中国生物类似药专家共识》中提到：生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应该与参照药相同。但媒体宣传中，实际上是有误导的。今年新获批的伊尼妥单抗从氨基酸序列上看，在Fc上改动了氨基酸，但又未与曲妥珠单抗（赫赛汀）进行直接对比分析。因此，伊尼妥单抗是非可比生物药。通俗的说，伊尼妥单抗和曲妥珠单抗（赫赛汀）是完全不同的两个药。问题2：标榜“中国版赫赛汀”，伊尼妥单抗的药效和曲妥珠单抗原研药是一样的吗？科普君：正如上面我们所提到的，这两个药的氨基酸不同，意味着药效也是截然不同的。“中国版赫赛汀”实际上是空谈。根据相关的Ⅲ期临床试验，该试验纳入受试者 341 例，包括试验组（228 例）接受伊尼妥单抗 长春瑞滨治疗，以及对照组（113 例）接受长春瑞滨化疗 伊尼妥单抗序贯治疗。结果提示试验组中位PFS为39.1周，对照组的中位 PFS 为14.1周。证明与长春瑞滨联合比长春瑞滨后序贯治疗更好，但其余相关临床试验较少。具体在人群中的疗效和安全性，还需要更多时间证明，目前仅能在晚期一线治疗失败后，在晚期二线联合长春瑞滨使用。对比之下，赫赛汀经历了22年真实世界治疗，惠及全球300多万HER2阳性乳腺癌患者，且随访时间超过10年，其安全性和耐受性得到全面验证。并且，目前临床上推荐的治疗方案为赫赛汀（曲妥珠单抗） 帕捷特（帕妥珠单抗）双靶治疗，此方案已经获得全球80多个国家（包括美国和整个欧盟）批准。而生物类似药，不仅没有真实世界治疗经验作为根基，也没有与帕妥珠单抗联合治疗的相关研究，临床疗效不可而知。问题3：仿制类药品的价格会更便宜吗？如果经济困难，是否可以选择使用？科普君：事实上并非如电影所演那般，以赫赛汀为例，目前已经被纳入医保，并且经历两次大幅度降价，相比新上市且没有纳入医保的伊尼妥单抗更加优惠。此外，在经济方面，不仅是计算单瓶药品的价格，还应该算上治疗剂量、总疗程、疗效、副作用等等，假如仿制药疗效欠佳，换药所造成的经济损失，也是巨大的。科普君：近期《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识》发布，其中指出，国产生物类似药从临床治疗的有效性以及安全性，目前还无法与原研药相提并论。对此，中日友好医院张相林教授认为，抗肿瘤药生物类似药作为一类新型的特殊药效仿制品，尽管在研发阶段与生物制剂做过对比试验，但在临床应用中既有生物制剂本身的药理复杂性，还存在自身的未知不确定性。科普君：生物制剂本身药理复杂，在没有确切证据证明仿制药品的药效和安全性和原研药完全相同的情况下，不建议患者随意更换，尤其是使用原研药物后效果较好的患者，若随意更换，出现不良反应或者药效不好，则得不偿失。毕竟新上市的药品都需要更多时间来检验。1.生物类药品分子量差距巨大，生物类似药完全复制原研药可能性为0；
2.非可比生物药，与原研药不同，没有可比性；
3. 曲妥珠单抗原研药在784项临床试验及22年真实世界中证实在乳腺癌患者中的疗效，而其生物类似物及非可比生物药相关临床证据较少，疗效不可对比；
4.用药应遵循指南，无明确证据下，切忌自行换药。
最后，再次提醒广大乳腺癌患者，用药应遵循指南，在无明确证据的情况下，切忌随意更改药品，以免造成不必要的损失。
来源：乳腺癌微联盟
