从不治之症到对“基因”下药，肠癌进入精准治疗时代

随着医学的发展，靶向治疗在肿瘤的治疗上扮演着越来越重要的角色。

靶向治疗可以针对性地杀死肿瘤细胞，而对肿瘤周围的正常细胞“视而不见”，具有疗效好、副作用小的特点，已成为治疗晚期结直肠癌的重要手段，也是结直肠癌精准治疗的典范。

而靶向药的选择和应用又离不开基因检测。目前越来越多的证据表明，基因检测可以同时预测靶向治疗和免疫治疗的疗效。因此，基因检测的重要性也在日益凸显，但仍有许多患友对基因检测仍感到迷茫，所以，今天我们来专门聊聊肠癌患者的基因检测。

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癌细胞与正常细胞有很多不同，其中，最重要的不同是癌细胞中有不少基因是变异的，有的基因缺失了，有的基因融合了，有的基因重排了等等，利用基因检测把变异的基因找出来，然后使用靶向药物针对这个突变基因进行治疗可以达到非常好的效果。

目前市面上各种检测机构的基因套餐是五花八门，针对市场上从几千到上万的检测套餐，患者就犯难了，这到底该怎么选？

对于非专业人士来说，要选择合适的有用的基因组合，又不浪费钞票，还是有难度的。有些人说把所有的基因都查一遍，当然也可以，只是有些基因查出来目前没发现有什么实际用处，花掉一两万块钞票（目前基因检测都是自费，医保不报销），对医生有参考意义的就几个。

目前，对于肠癌患者意义比较大的基因有：KRAS、NRAS、BRAF、MSI/MMR、PIK3CA等，为了让患者进行性价比更高的基因检测，今天就来介绍一下这几个结直肠癌目前常用的基因。

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RAS基因是第一个被鉴定出来的人类癌症基因，可分为KRAS、NRAS和HRAS三种。其中在肠癌的突变主要是KRAS、NRAS，大约有40%的结直肠癌患者是RAS突变型。

RAS基因位于表皮生长因子受体（EGFR）的下游，当RAS基因突变时，EGFR基因不再安分守己，它与表皮生长因子狼狈为奸，结合起来鼓动细胞核内一些致癌基因坏分子起来造反，促进癌细胞的分裂和增殖，积累到一定程度后，量变到质变，最终导致癌症产生。

检测RAS基因可以预测患者使用EGFR单抗的治疗效果，如果属于RAS野生，应用EGFR单抗治疗效果就会比较显著；如果属于RAS突变，应用EGFR单抗则不能获益，预后就比较差。

此外，动态监测RAS基因状态，还可以及时为患者调整治疗方案。

治疗：

KRAS和BRAF基因突变相互排斥，两者一般不会同时发生。4%-13%的mCRC患者存在BRAF基因突变，其中V600E是最常见的BRAF突变类型，占BRAF突变类型的95％，在结直肠癌中的比例大约是早中期10%~15%，晚期8%。

研究显示93.75%的BRAF基因突变患者对西妥昔单抗治疗无效，BRAF突变在晚期患者中预后极度不良。

治疗：

在结直肠癌中，PIK3CA突变率约为20％，其中80％以上PIK3CA突变位于9外显子（60％-65％）或20外显子（20%-25％），且几乎所有20外显子突变伴有KRAS突变，而只有50%的9外显子突变伴随KRAS突变。

研究显示PIK3CA突变是抗EGFR治疗耐药的潜在预测因素，关注PIK3CA具体突变类型对于抗EGFR治疗疗效预测非常重要。另外一个检测PI3KCA突变的意义是，当有PI3KCA突变的患者接受阿司匹林的辅助治疗能延长生存期。

在mCRC（转移性结直肠癌）中，HER-2扩增占3%左右。研究表明HER-2基因扩增可能是mCRC西妥昔治疗耐药的原因之一。

2016年美国肿瘤临床学会（ASCO）年会报道的临床研究进一步证实了HER-2扩增作为抗EGFR治疗负性疗效预测标志物的作用。

5%的KRAS野生型晚期结直肠癌患者中HER2高表达，这些患者均对西妥昔单抗原发耐药，给这些患者拉帕替尼联合曲妥珠单抗的双重HER2抑制治疗，有效率达34.7%。

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MMR（错配修复基因）分为 dMMR（错配修复基因缺陷）和pMMR(错配修复基因正常)。MSI（微卫星稳定性）分为MSI-H(高度不稳定)、MSI-L(低度不稳定)、 MSS(稳定) 。

检测这两个基因是目前诊断LYNCH综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）的唯一可靠方法。一旦确认LYNCH综合征，全家族获益，可以提前进行体检和预处理，因此结直肠癌的患者建议常规检查。

二期结直肠癌患者中MSI-H阳性的患者无病生存期和总生存期较MSS患者要好很多，复发风险也低，不需要化疗，因此可以用来判断结直肠癌的预后，此外还能预测氟尿嘧啶化疗药和免疫治疗疗效。

在肿瘤治疗的不同阶段，患者的基因状态可能会发生变化。

对于RAS野生型肠癌患者而言，如初始选择了抗-EGFR抗体治疗，后续考虑跨线治疗，就可以进行基因的动态检测，看是否出现RAS突变；

如患者初始是RAS突变型的，由于目前能够筛选出来的分子靶点较少，突变率也较低，另外可选择的靶向药物也很少，则后续活检动态基因检测不常规推荐进行。

决定是否进行靶向治疗时，基因检测是非常有必要做的。

一方面是为了节约钱，因为靶向药都比较贵，吃了治疗效果不好的靶向药本身就是一种浪费；

另一方面，比起钱来说，更重要的是宝贵的治疗时机被浪费了，大家都知道，肿瘤治疗的早与晚有时候可能直接决定着治疗效果的好坏，在最佳的治疗时机却用了无效的药，这才是最该令人痛惜的事。

决定使用哪种药物时，可以根据医生制定的治疗方案来灵活调整检测方案，让每一位患者根据自身的基因型选择最适合他的治疗方案，这也就是肿瘤治疗个体化检测的实用价值所在。