克服免疫耐药新思路：拟开展DKN-01联合PD-1替雷利珠单抗二线治疗食管癌临床试验
针对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的抗体类药物，是目前国内外最受关注的药物之一，拥有广阔的临床前景。
在该领域，国内药企百济神州紧随世界前沿，研发出有着独特恒定区表型的PD-1抗体——替雷利珠单抗。
2019年12月27日，国家药品监管理局（NMPA）批准替雷利珠单抗注射液用于治疗经二线治疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL），并取得了国产4款PD-1/PD-L1抗体中客观缓解率的首高！
DKN-01是一种针对Dickkopf1（DKK1）蛋白的人源化单克隆抗体。
DKK1是调节Wnt信号通路的蛋白，该通路可实现胞间交流（旁分泌）或者自体细胞交流（自分泌），将细胞外的信号传递到细胞内。
而DKK1在多种肿瘤中高度表达，以阻断Wnt向胞内的信号传递，维持肿瘤微环境中免疫抑制的效果。
因此，通过应用DKN-01抗体可解除肿瘤微环境中的免疫抑制作用。
在妇科癌症中，DKK1水平升高与晚期临床阶段和预后较差有关。而靶向DKK1可能会诱肿瘤微环境中的免疫细胞浸润，以改善免疫疗法效果的机制。
图片来源：Sciencedirect
来自TCGA数据库的子宫内膜癌样本统计表明：上图中，Wnt通路的突变(蓝绿色)显著增加(p = 0.004)；下图中，Wnt通路激活的突变与肿瘤微环境中的浸润T细胞数目呈负相关(Pearson r = -0.358, p<0.001)。
科学家在体外试验和卵巢癌小鼠模型中研究了DKN-01和DKK1过表达对肿瘤负荷和抗肿瘤免疫细胞群的作用。结果显示，DKN-01没有改变体外ES2细胞（人卵巢透明癌细胞），且DKK1可抑制Wnt信号的传导，通过改变肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫细胞群，来抑制抗肿瘤免疫，使免疫浸润减少，肿瘤体积增大。而DKN-01是临床前卵巢癌模型中有效的抗肿瘤免疫调节剂，其抑制DKK1不会直接影响卵巢癌细胞。
因此，使用DKN-01解除DKK1的免疫抑制，可增强免疫微环境中其他治疗方式的抗肿瘤作用。
DKN-01与帕博利珠单抗联合应用于63名患者，其中包含53名患者未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗和对PD-1/PD-L1抑制剂治疗产生耐药的10名患者，且所有的患者都曾经接受过一至五种不同的疗法。
试验结果显示，在10名可评估的DKK1高表达患者中，中位无进展生存期（PFS）高达22周，中位总生存期（OS）近32周，以及50％的总缓解率（ORR）和80％的疾病控制率（DCR）。在15名可评估的DKK1低表达患者中，患者平均PFS为6周，OS超过17周，DCR为20％。
这表明，DKN-01和PD-1抗体的联合治疗可改善DKK1高表达的PD-1/PD-L1抑制剂初治患者的预后。
替雷利珠是一种针对PD-1受体的人源化IgG4单克隆抗体，经特殊基因工程设计改造后可最大限度地减少与II型巨噬细胞表面的Fcγ受体结合。
这有利于减少巨噬细胞对其他免疫细胞的消耗，从而消除抗体依赖的吞噬作用，避免了可能存在的免疫治疗耐药问题。
这表明，替雷利珠单抗在理论上可减少肿瘤微环境中的T细胞耗竭，并抵抗PD-1治疗可能产生的耐药性。
在移植人源肿瘤细胞的小鼠模型和外周血单核细胞中进行肿瘤生长抑制实验，结果表明，替雷利珠单抗对PD-1结合具有独特的结合表位，且亲和力高于对照抗体，并且，其与抗原的解离速度也为以往抗体的1%-2%
图片来自：《Annals of Oncology》
不仅如此，一项关于替雷利珠单抗的药物代谢动力学（PK）统计分析数据指出，替雷利珠单抗PK在0.5-10mg /kg的剂量范围内呈线性，无时变间隙。间隙(CL)、中央室分布容积(Vc)和终末半衰期分别为0.164 L/天、2.92/ L和25.9L/天。
最终的popPK模型支持使用临床剂量为200mg Q3W（每三周使用一次，每次200mg），且无需根据患者的年龄、体重、种族、性别、肿瘤类型和肿瘤大小进行剂量调整。
这表明，替雷利珠单抗不仅有强大的抗肿瘤活性，且在体内发挥作用的时间也更为持久，给药剂量更易掌握。
替雷利珠单抗在难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）的治疗中表现出了87.1%的客观缓解率（ORR），其中，完全缓解率（CR）高达62.9%。至2019年12月27日，替雷利珠单抗在中国获批用于治疗R/R cHL。
除此之外，对于实体瘤的III期临床试验也显示了替雷利珠单抗的非凡表现。
如在治疗104位可评估的PD-L1阳性局部晚期或转移性的尿路上皮癌患者时，ORR达23.1%；联合一线化疗针对晚期肺癌患者的治疗中，疾病总控制率（DCR）高达91%；联合紫杉醇和顺铂的治疗鳞癌患者的方案中，ORR达到了80%。
在不可手术的晚期肝癌患者中，经治疗后中位随访的八个月内，ORR为17%，DCR为56%。针对胃癌和食管癌患者，替雷利珠单抗联合标准化疗一线治疗晚期胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者和食管鳞状癌（ESCC）患者的临床试验中，ORR达46.7%，DCR达80%。一项针对替雷利珠单抗单药治疗鼻咽癌的I/II期临床研究数据显示，ORR为43%，DCR为86%。
以上数据表明，替雷利珠单抗不论是单药应用还是联合一线化疗，在实体瘤和非实体瘤的免疫治疗领域都已取得了惊人的成绩。
基于此，我们不难分析美国Leap公司计划将DKN-01和中国百济神州公司的替雷利珠单抗进行联合应用，开展针对食管癌的二线联合疗法研究的科学原因：
DKN-01增强肿瘤周围的免疫浸润，增强T细胞活化，降低免疫抑制因子或调节免疫微环境为替雷利珠单抗促使T细胞发挥杀伤作用创造更加有利的条件。
另一方面，替雷利珠单抗不仅能高效结合PD-1，还可以避免巨噬细胞对肿瘤微环境中的效应T细胞的抑制作用。
二者相辅相成，在提高杀伤效率的同时还可防止耐药性产生，可谓是1 1>2的效果。让我们期待，DKN-01和替雷利珠单抗在肿瘤免疫治疗领域的联合应用，一定会取得令人瞩目的成绩！
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