任正刚教授：免疫治疗跻身肝癌一线，罗氏“T+A”大幅延长晚期患者生存时间

免疫治疗跃升肝癌一线，联合策略成抗癌主流

肝癌是位居我国恶性肿瘤发病率第四位、死亡率第二位的常见恶性肿瘤，全球每年新发肝癌患者一半以上（55%）集中在我国。而且由于肝癌起病隐匿，我国患者在初诊时常为中晚期，多数患者已失去手术治疗机会，对全身药物治疗，即系统治疗的需求非常大。

然而，肝细胞癌（HCC）传统系统治疗方法，例如化疗、靶向治疗等，尚不能满足临床需求，主要问题是缓解率不高且有效持续时间短，数月即产生耐药。免疫治疗通过提高人体的自身抗病能力来发挥杀伤肿瘤细胞的作用，所以是肝癌系统治疗中最为理想的一个治疗策略。

免疫治疗在20世纪90年代就已经是热点话题，那时的治疗主要是用细胞因子，例如白介素-2、干扰素，以及过继性免疫治疗等。虽然现在的过继性免疫治疗较之前有所改善，但疗效仍不够理想，主要原因是肝癌的免疫机制复杂，包括肝癌的免疫耐受性强，以及肝癌复杂的免疫微环境在多重环节上影响免疫治疗的效果。

近两年来，免疫治疗进展很快，归功于免疫检查点抑制剂的应用。免疫检查点抑制剂的应用是基于对整个免疫机制认识的深入而取得的重要进展，通过抑制免疫检查点分子，例如PD-1、PD-L1等，来解除肿瘤免疫微环境中的免疫耐受现象，从而使免疫治疗效果得到显著提升。

尽管相比传统系统治疗有所提高，PD-1和PD-L1抑制剂单药治疗的总体疗效实际未达到预期效果。例如，纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）和帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）单药用于肝癌一线和二线治疗均未获得预设的研究终点目标，未能撼动索拉非尼在肝癌一线治疗中的标准治疗地位。主要原因是单一的免疫检查点抑制剂难以克服免疫耐受微环境中的多重障碍，不能充分发挥其免疫激活作用。

免疫联合疗法是对于免疫治疗的再探索，通过联合治疗方法，发挥协同作用，提高免疫治疗的效果。例如PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合靶向药物贝伐珠单抗（“T A”方案），相比单药治疗，肿瘤客观缓解率和患者生存期均有改善，在以索拉非尼为对照的研究中，获得优效的结果。已被NCCN指南推荐用于晚期不可切除HCC的一线治疗。

免疫联合治疗通过协同作用，提高了免疫检查点抑制剂的免疫激活效果而显著提高了免疫治疗的效果。所以，免疫检查点抑制剂联合治疗是当前免疫治疗的主要策略。

OS和PFS均优效于标准一线索拉非尼，且患者生活质量更高

“T A”方案作为新的免疫疗法，实现了晚期肝癌一线治疗的突破，为中国晚期肝癌患者提供了新的治疗选择。基于IMbrave150研究结果，中国国家药品监督管理局已于今年2月正式授予其用于一线治疗晚期不可切除HCC的优先审评资格。

IMbrave150研究是一项全球多中心III期随机对照试验，采用“T A”方案与索拉非尼进行头对头的直接比较，取得了比较理想的疗效，主要研究终点无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）都达到了优效，是目前首个获得优效于索拉非尼结果的研究。

索拉非尼是现在肝癌靶向治疗、肝癌一线治疗的标准方案。既往与索拉非尼做对照的研究，其结果呈阴性或者非劣效，均未达到优效的研究终点。IMbrave150研究是首个达到优效的研究，“T A”则是第一个超越现有标准治疗疗效的方案。

疗效方面，据全球数据，“T A”组相比索拉非尼组，使得患者死亡风险降低了42%（HR=0.58；95%CI：0.42～0.79；P=0.0006）；索拉非尼组的中位OS为13.2个月，“T A”组至研究发表时随访仍在继续，随着时间的延长，最终达到的OS会比较理想。

“T A”组相比索拉非尼组，使得疾病恶化或死亡风险降低了41%（HR=0.59；95% CI：0.47～0.76；P<0.0001）。而且，“T A”组肿瘤的客观反应率（ORR）达到了27%，其中完全缓解（CR）达6%。

安全性方面，两种药物叠加相比单药，不良事件（AE）并未因此增加，安全性较好。3~4级AE：索拉非尼组55%，“T A”组57%；5级AE：索拉非尼组6%，“T A”组5%。联合策略在提高疗效的同时，未增加不良反应，这点非常可贵，达到了理想效果。

此外，患者生活质量感受或耐受性上，“T A”也优于索拉非尼。“T A”组相比索拉非尼组，延缓了患者报告生活质量发生恶化的时间（预先定义的描述性次要终点，至恶化发生的中位时间：11.2月vs 3.6个月；HR=0.63；95%CI：0.46~0.85）。

总体而言，罗氏“T A”方案在疗效、安全性和生活质量这三个方面，都具有突出优势。

无畏不利因素，中国患者获益相比全球甚至更为显著

我国肝癌患者除多数初诊即为中晚期、失去手术根治机会外，病因所带来的不利预后因素也向临床治疗提出了挑战。

我国肝癌患者的主要病因是HBV感染，不同于西方患者的HCV感染或非感染因素（如酒精性、非酒精性脂肪肝）。HBV感染相比HCV感染导致的肝癌患者疾病进展更快，以致在诊断时患者的基线特征较差，例如肝癌分期更晚、肿瘤负荷更大、癌栓转移更高，治疗难度更大。

IMbrave150研究是一项全球性研究，从入组患者的基线特征可以发现，中国患者相比全球患者具有更多的预后不良因素。尽管如此，中国人群亚组分析中，OS和PFS仍然得到了临床意义上的改善，甚至在生活质量上比全球人群数据更有优势。

可见，“T A”方案很好地克服了不利因素，实现了中国肝癌患者的显著生存获益，IMbrave150研究中国人群亚组分析为此提供了充分的证据。相信“T A”会很快成为我们中国肝癌患者的一线治疗方案。

高级别证据助力“T A”写入指南，成为肝癌一线治疗新推荐

从指南上看，美国NCCN指南更新得比较快，已于今年3月24日将阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗推荐为一线治疗方案。中国《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》在IMbrave150中国人群亚组数据公布前发布，但也引证了该方案的临床试验作为系统治疗的重要进展。

无论是国内还是国际的指南，推荐的依据主要来自循证医学证据。NCCN指南此次更新，将“T A”推荐为一线治疗方案，是基于IMbrave150研究所提供的高级别证据，充分肯定了“T A”作为肝癌临床一线治疗的地位。

虽然国内尚未正式获批，但罗氏“T A”用于晚期不可切除HCC治疗已被越来越多的国际指南列为一线推荐疗法。相信我国之后的指南更新或者规范更新也会推荐其用于肝癌一线治疗。

更好的耐受性，有望给临床患者带来更大的获益

任正刚教授所在中心有肝癌患者入组中国亚组分析，作为IMbrave150研究在中国的PI之一，他表示“T A”方案在疗效和安全性方面的临床实践表现与研究分析得到的结论一致。

疗效是首先要考虑的，全球数据已经很充分，包括中国亚组分析，中国临床实际应用以后会更清楚其中的优势。“T A”方案的耐受性更好，相比其他联合方案的AE较少，从而使患者能够接受较长期的治疗，生存获益也相应会更大。

所以，“T A”免疫联合方案的疗效和安全性优势是毋庸置疑的，而且更好的耐受性可给患者带来更大获益。

“T A”免疫联合创新机制，双剑合璧成就卓越疗效

从机制上看，“T A”免疫联合方案确有一定的理论基础，主要是免疫治疗与改善免疫微环境包括抗肿瘤血管生成治疗的协同作用。

肿瘤免疫微环境很复杂，对免疫治疗药物的疗效有决定性作用，单用一个免疫检查点抑制剂，只有少数患者有效，主要原因是免疫微环境中存在的多种影响免疫治疗效果的不利因素。

在采用“T A”免疫联合治疗方案时，抗血管生成药贝伐珠单抗可抑制肿瘤环境VEGF信号通路，改善免疫微环境，显著提高PD-L1抑制剂的临床效果，达到协同的治疗效果。这就是免疫治疗中联合用药机制的重要性所在。

所以，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗“强强联手”的免疫联合创新机制，成就了肝癌治疗的突破性进展，有望成为全球首个获批用于晚期不可切除HCC的一线、免疫联合治疗方案。

不会太久，我国肝癌患者生存时间有望大幅延长

“T A”方案是目前首个与索拉非尼做对照获得阳性结果的临床试验。基于它的疗效和安全性，中国国家药品监督管理局于2020年2月正式授予其用于一线治疗晚期不可切除的HCC的优先审评资格。相信很快会被批准为晚期肝癌一线治疗方案。

现在肝癌的一线治疗是索拉非尼和仑伐替尼两种药物，免疫治疗还只是放在二线，未进入一线。所以“T A”方案获批后，作为一线的治疗，相信更多的患者能够接受新方案治疗，这对我们中国的肝癌患者无疑是一个很好的消息。

此外，晚期肝癌的预后会得到进一步的提升。晚期肝癌现在的总生存期在一年左右，“T A”方案用于肝癌的一线治疗以后，相信晚期肝癌生存会进一步的延长。虽然“T A”组患者仍在随访中，中位OS尚未达到，但预期相比现有一线治疗的总体生存会有大幅的提高。