张小田教授深度访谈：胃癌免疫治疗新进展与新思考
张小田
教授、医学博士、主任医师、博士生导师
北京大学肿瘤医院国际合作交流部副主任，内科教研室副主任中国临床肿瘤学会 青年专家委员会 主任委员中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会 主任委员中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会 秘书长中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 副主任委员中国老年学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会 常务委员 等
胃癌免疫治疗研究新进展——KEYNOTE-062的启示
张小田教授：在2019 ASCO大会以及本次全国胃癌学术会议上，关于胃癌的免疫治疗，有很多热点，其中最引起轰动的应该是KEYNOTE-062研究，除此之外还有一些研究突破，如PD-1抗体联合瑞戈非尼以及PD-1抗体在胃癌新辅助治疗的一些研究也取得了比较好的结果。但这些研究，大多是Ⅰ期和Ⅱ期的探索，尚需要一些确证性的研究。
在确证性研究中，KEYNOTE-062的结果在今年 ASCO年会上受到了万众瞩目。该研究关注的是，胃癌的一线治疗中，免疫治疗单药有没有可能胜出化疗，以及免疫治疗联合化疗有没有可能超越单纯的化疗。
KEYNOTE-062研究将患者分成3组：帕博利珠单抗单药组，单纯化疗组，帕博利珠单抗联合化疗组。该研究有一个非劣效性的研究目标和一个优效性的研究目标，主要回答了2个问题：第一，胃癌的免疫治疗，有没有可能进一步优化人群；第二，胃癌的免疫联合治疗，未来有没有希望。实际上从第一个目标来看，在CPS≥1分的胃癌患者的一线治疗中，帕博利珠单抗非劣于化疗，这是一个令人满意的结果，因为毕竟这是一个毒性非常小的免疫治疗的方案放在一线治疗中。从第二个目标来看，帕博利珠单抗联合化疗，并没有
胃癌的免疫治疗联合化疗应该怎么去做呢？因为单药的免疫治疗在胃癌的客观有效率只有百分之十几，因此联合治疗是研究的一个方向，而化疗是胃癌治疗的基石，我们自然不能抛开这个基石，单纯用一个帕博利珠单抗的方案。但KEYNOTE-062的结果对于未来的免疫治疗联合化疗究竟有没有希望提出了一丝质疑。对于这个研究，我的个人体会有两点，第一，在优化了的人群中，帕博利珠单抗一线治疗是一个非常值得考虑的策略。这一部分人群越可能从帕博利珠单抗治疗中受益，我们就越可能把免疫治疗放在首要的一线治疗位置，例如EB病毒阳性，例如MSI-H，例如KEYNOTE-062研究中CPS≥10分的人群，虽然在CPS≥1分的患者中实现了非劣效，但是在10分以上，生存受益更加明显。第二点体会是，在未来的研究设计中，化疗加帕博利珠单抗，或者说化疗加PD-1单抗，我们有可能会考虑其联合治疗的顺序和剂量以及其他的整个全程管理的安排，有可能会先行化疗，化疗杀死肿瘤细胞后释放肿瘤抗原，从而改善免疫的微环境，再进行免疫治疗。免疫治疗之前究竟需要多久的化疗，需要多大剂量的化疗，我们是否要改变传统上对细胞毒药物杀伤作用的考虑，来进行新的思索，这都是要考虑的问题。关于化疗药物对肿瘤微环境的影响，已经有很多前期研究进行了探讨，比如化疗药对于DC细胞成熟的促进，对于TILs的上调，对于PD-L1表达的上调以及对于Tregs和MDSCs的下调等等，不同的化疗药物有不同的数据。
总之，由于胃癌对免疫治疗和化疗获益都没有那么大，因此未来我们要把免疫治疗和化疗联合起来追求更大的治疗获益，这可能需要对方案进行优化和细化。在优化和细化之后，我相信化疗联合免疫治疗，还会是胃癌的一个主要治疗手段，特别是在追求肿瘤迅速退缩和最大程度退缩的转化治疗和新辅助治疗当中。我想KEYNOTE-062可能会引发很多深层次的思考，也欢迎大家继续关注这方面的研究进展。
对于胃癌免疫治疗时机的思考
张小田教授：任何一个药物在上市之后，肯定会希望扩大受益的人群。从药物经济学的角度考虑，这个过程对于免疫治疗会比化疗药物存在更多的挑战。受益人群的扩大可能有两个方向：第一个方向是往前推，比如在新辅助治疗中尝试免疫治疗。第二个方向是通过联合治疗来扩大受益的人群，这两个方向都值得探索。关于联合治疗的策略，包括联合抗HER2治疗、联合抗血管生成治疗、联合放疗等，都是非常有潜力的研究方向。
至于免疫治疗的时机，这是一个很有挑战的问题，因为要考虑的因素比较多。首先要考虑患者是不是具备免疫治疗获益的特点，患者越是具备这样的特点，越建议将免疫治疗尽量往前提。比如2018年ESMO上发布的NICHE研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于早期结肠癌的新辅助治疗，7例dMMR患者全部获得明显的病理缓解。对于这一类特殊人群，就有可能将免疫治疗往前提。对于不具备免疫治疗获益特征的人群，则考虑通过联合治疗把免疫治疗从末线往前提。一线治疗现在很多尝试都是化疗加减PD-1单抗，面临的问题是如何安排免疫治疗和化疗的顺序。从化疗的角度来讲，先用化疗有其优势，但是先用化疗是不是一定能获得比先用免疫治疗更好的疗效尚未可知，因为现在并没有这样头对头的比较研究。而既往在肺癌和其他瘤种中，确实看到过经免疫治疗挽救之后，曾经失败的化疗方案再次有效的例子，所以免疫治疗对肿瘤微环境的改变是不是也会改善化疗疗效，这也是一个可能的方向。
在胃癌的治疗当中，我个人更倾向于先用化疗，因为先用免疫治疗会存在超进展的问题，对于胃癌来说，超进展的风险较难控制。事实究竟会不会如我设想的这样还有待于在未来的研究中加以证实。KEYNOTE-062研究中，其实帕博利珠单抗单药一线治疗的生存期是优于化疗加帕博利珠单抗的，其间的治疗获益来自于更多的药物治疗的空间，这也是有可能的。
总而言之，无论免疫治疗的时机是在新辅助还是一线二线，我们的目标是在合适的人群当中，通过恰当的联合治疗策略，实现最大的生存获益是。在特别可能受益的人群中，也许抗PD-1单药已经足够；在受益小一点的人群中，可以考虑CTLA-4加PD-1单抗；在获益更小的人群中，可能会尝试PD-1单抗联合化疗，或者联合瑞戈非尼，联合其他的靶向药，以及联合抗HER2治疗等。总之是希望在合适的人群中做合适的联合治疗，实现胃癌的全程管理。现在我们内科医生手中的武器，化学药物、靶向药物、免疫治疗这三个药物的联合顺序，是续贯还是同步等等这些治疗策略的安排，特别需要我们用心去思索。
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