试论耐药简易对策 （个体治疗方案，仅供探讨）

4 讨论

在此就一些可能会经常遇到的问题，进一步探讨，并写成问答形式。

4.1 减量间歇给药和减量连续给药有什么区别？在每个月总剂量相同的情况下，应该优先采用哪个给药方案？

显然，减量间歇给药与减量连续给药相比冲击力更强。因此，如果条件许可，可优先采用间歇给药。决定减量间歇给药与减量连续给药的另一重要因素是靶向药的半衰期(血液中浓度降至最高峰值的一半所需时间）。半衰期长的适合采用减量间歇给药，半衰期短的适合采用减量连续给药。以下列了几种靶向药的半衰期。凡德他尼半衰期长达5天，因此完全可以吃一天停一天甚至吃两天停两天，血液中浓度变化很小。抗血管靶向药半衰期都较短，显然应该采用减量连续给药。如果采用吃两天停两天，停用的第二天基本上就成空窗了。几个TKI的半衰期不长不短，两种给药方式都可考虑。病友们可以亲身体会两种给药方式带来的药物作用效果，以及副作用的强弱，再选择适合的。有些事，只能我们病人自己探索，医生与亲人是代替不了的。

几种靶向药的半衰期：

凡德他尼 120小时

克唑替尼 42小时

吉非替尼 41小时

阿法替尼 37小时

厄罗替尼 36小时

BIBF1120 15小时

阿西替尼 5小时

4.2 如果肿瘤负荷已经很高了，特别是症状已相当明显，怎么给药？

仅仅保持病情稳定，症状会带来持续困扰，如咳嗽、气急、疼痛等，严重影响生活质量。应当优先缓解症状，提高生活质量。缓解可以用足量靶向药或其它手段。冲击给药一段时间，一旦症状缓解，无论肿标多高，立刻切换适应性用药模式，即找到维持稳定的最小给药剂量。也可考虑局部治疗手段减负，缓解症状。前提是局部治疗手段必须是无创或微创，无毒或微毒的，不能给身体造成过大损伤。举个例，对非关键部位癌肿可用消融法减负，对压迫气管食管的癌肿可植入放射性粒子来缓解。由于这时靶向药有效，手术后通过靶向药保持病情稳定，就能有效地巩固局部治疗带来的缓解以及减负成果。许多病友在靶向药耐药之后做局部治疗，肿瘤很快反弹，是由于全身性控制手段的缺失。局部治疗获益要靠有效的全身治疗来护航。同理，局部治疗时机非常重要，要趁靶向药未耐药之际完成。局部治疗缓解症状，为尽早实施适应性用药创造了条件。适应性用药则延缓了靶向药耐药。一环扣一环，相辅相成。

4.3 前期治疗很成功，肿标已回到正常范围，怎么给药？

选择一： 空窗。估计不会有很多人敢空窗且一空就一个月。选择二，实施剂量递减方案。递减幅度取最大值。具体讲，每个月按固定比例减少给药剂量，比如第一个月减50%，如果肿标仍然稳定，第二个月再减50%（等于最初剂量的25%）。如此递减，直到找到可以维持稳定的最小给药剂量。通过剂量递减，如果发现不需靶向药也能SD，这时空窗或许会更放心吧。

我看到不少病友，通过靶向药已将肿瘤打压的相当彻底了，肿标也到了正常范围之内。仍然不间断地足量地服用靶向药。将有限的锐利武器用来对付一点散兵游勇，同时又给肿瘤细胞持续施加了巨大的生存压力，导致最终耐药肿瘤细胞加速出现。实在是可惜了。

除非真是打算要用靶向药将肿瘤一举消灭。但对晚期患者这概率实在太低了。无论化疗药或靶向药，对肿瘤都是一级杀伤，即按一定比率杀死肿瘤细胞，无法像手术那样一锅端。因此，是赌根除这一超小概率事件，还是赌延缓耐药这较大概率事件？

另外，空窗期间其实可以做许多有意义的观察与试验。比如，可以尝试别的化学治疗、物理治疗，尝试非主流的替代疗法，尝试联合治疗与协同治疗方案，可以观察了解自己的肿瘤倍增时间，观察了解自身的免疫状况。如果肿标从200降到了正常范围5以下，为什么不空窗观察一段时间？200时都没问题，让肿标回升到10、20甚至50又有什么好害怕的？当然，空窗是真的需要勇气。

4.4 肿标不敏感，怎么给药？

这个问题常见也有过相当广泛的讨论。结论是两个月一次的影像学检测，结合自己的感觉。有看到病友分享9291用药，几个小时后症状大为缓解。我也有类似的经历感受，虽然没有那么激烈。为了轮换法，我试凡德他尼，9291，阿西替尼共三个多月，可惜均无效，等于空窗了三个月，肿瘤倍增，症状日益明显，咳嗽、气急、声音嘶哑，主要是纵隔淋巴结转移加胸水造成的。吃回阿法替尼仅四五个小时，就明显感觉声音恢复了不少。那时那刻，阿法替尼对我简直就是定海神药！那时那刻，我定下了给药思路，既然无法实施轮换法，一定要万分珍惜这唯一有效的阿法替尼，千方百计延缓耐药的到来。这也就是本文想要表达的思路。

4.5 说道理谁都会，自己实施了吗，结果呢？

2011年确诊我得的是非小细胞肺腺癌，EGRF外显子18突变，立刻开始用足量的易瑞莎，每天250mg。头两个月原发灶缩小了30%。但第三个月开始肿标（CEA）就开始上升。五个月后PET检查，出现新转移灶，耐药了。一年之后上特罗凯，一开始仍然用足量。当时，减量用药、保留非耐药肿瘤群体的思路尚未形成。直到四个月后肿标又开始上涨，终于意识到要改变策略了。否则很快又会重蹈易瑞莎之覆辙。吸取经验教训，减量连续给药，第一天150mg，第二天减半75mg。可是动手还是晚了，足量都未能维持稳定，减量就更难维持了。维持了三个月的缓慢进展，肿标开始跳跃式上涨近五个月。这时上特罗凯已到一年，又到了做出抉择的关头。一个选择是继续特罗凯但用足量甚至加量，兴许能再维持两三个月。可是我不想走这路。不管是听病友分享，还是临床文献报道，都提到了肿瘤反弹现象。就像压弯的竹子，压入水中的皮球，压的越深，反弹也越凶。一旦将非耐药团伙彻底打掉了，就会直面耐药团伙一家独大的不利局面。很多靶向药临床都观察到一现象，PFS显著改善，OS（总生存率）却没改善或只有轻微改善。这说明靶向药一旦耐药，常常会爆发性进展，较用靶向药之前快很多。显然，耐药团伙更危险。而加量特罗凯，则使得生存环境更加向耐药群体倾斜。

我转而试用第二代TKI的阿法替尼。头一个月需要确认是否有效，得用足量（50mg/天）。一个月后查肿标，降了34%，喜出望外。我自己估计，阿法替尼的3个靶点EGFR、HER2、T790M，以及基于共价键的不可逆结合，可能都起了作用。这时已完全没有了乘胜追击，用足量一口气将肿标打压到底的念头。避免或延缓耐药才是重中之重。于是，立即开始探索SD的最小剂量。最终确定吃2天停2天，正好可以保持肿标稳定或稍有上升。现在阿法替尼间歇给药已超过一年，减量用药仍然能保持肿瘤、肿标基本稳定，耐药倾向不明显。我已下定决心要带瘤生存了，那些对TKI敏感的肿瘤细胞，不能说是我的好伙伴好保镖，却毫无疑问是最重要的统战对象，务必与之联手一起对付那些桀骜不驯的耐药肿瘤细胞。

癌症治疗之路公认凶险无比，步步惊心，往往一步走错就是不归路。我们有太多想要尝试的治疗，可是绝大多数治疗都是风险高，把握低。接连试高风险治疗，成功概率自然极低，导致最终走麦城。有了一个可靠的肿瘤控制手段，就能有效降低风险，增加尝试机会，提高成功概率。我自从有了阿法替尼这神药在手，胆气顿时猛涨，抓紧这稍纵即逝的战机，在半年的期间内接连试了三款靶向药，一项肿瘤疫苗临床，一次冷冻消融手术和一处碘粒子植入手术。每次试验失败，病情进展，症状加重，就及时请出阿法替尼这大护法，转危为安。于是，Gameover之后还可重来！2015年六月份局部手术之前CEA是276.8。手术之后就降到210左右并一直维持着，保证了局部治疗的成果不会受肿瘤反扑而丧失。维稳-减负-再维稳-再减负的治疗模式，以及因减负而进一步减少维稳所需力量（靶向药剂量），是我下一步的探索方向。

间隔了四年后，我又重做了基因检测，包括EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、HER2、NRAS、DDR2、ALK、ROS1、RET、MET。检测结果显示，除了EGFR原有的基因突变还在，其它的变异一概为阴性。换言之，至少这十一个基因没有新动向，TKI敏感的肿瘤细胞仍然占着绝对统治地位。

4.6 间歇给药的间隔可以大于或等于一个月吗？

假设连续足量给药一个月，然后空窗一个月，肿标一升一降正好回到原点。会有什么问题吗？有两个问题。第一，在靶向药有效的情况下，给药时间越长，肿瘤被打压越多，肿标也越低。不幸的是被打压的是我们的统战对象，而我们的对头却不受打压，逍遥法外，甚至乘势而起。然后空窗一个月。前面提到药物半衰期。靶向药半衰期以天计算，都不长。空窗第一周之后血液中药浓度会降到几乎为零，后三周真的空窗了。如果吃2天停2天，血液中药浓度虽有起伏，不会真的空窗。

连续足量给药一个月的另一后果，是副作用严重，比如特罗凯的皮疹、阿法替尼的腹泻、阿西替尼的高血压，等等。如果是足量轮换给药，副作用也轮番上阵，形势更加严峻，会严重影响到生活质量。对此憨豆先生文章里有生动的描述。长此以往，药毒与副作用的积累，会严重影响到了自身免疫系统。导致一旦耐药，免疫又衰竭，肿瘤细胞会爆发性增长，四处侵袭转移。

我在试阿法替尼的头一个月，用足量导致非常严重的连续腹泻，影响食欲，无力无神。之后改吃2天停2天，四天一个周期，平均每个周期里只有一天会腹泻。减量一半，副作用减了四分之三以上，食欲体力精神状态也随之恢复到正常。

4.7 基因检测都是野生的，怎么办？上述适应性给药法能推广到化疗药物？

首先，全野生的显然不是靶向药适应症，大多是化疗药适应症。但是，化疗药物攻击的是所有肿瘤细胞甚至正常细胞都具有的靶点，像紫杉醇与长春花生物碱针对的微管，培美曲塞与吉西他滨针对的DNA前体，铂类烷化剂针对的DNA交联，等。因此化疗药物动辄杀敌一千，自损八百，靶向性太差。做不到靶向药那样针对不同靶点精准打击。由此可推断轮换法比较难推广到化疗。临床也未曾见到用不同化疗药轮换的报道。一般或是单药或联合给药。

减量给药呢？维持化疗事实上就是减量给药，只是间隔较长，四周到六周。可是，化疗药物的半衰期比靶向药物的更短。

几种化疗药的半衰期：

顺铂 70小时

紫杉醇 5.8小时

培美曲塞 3.5小时

吉西他滨 1.5小时

另外化疗过的病友都了解，化疗药物非常容易耐药。经常是几个疗程下来化疗药物就再也不工作了。化疗药物从有效到无效，说明肿瘤细胞中同时存在耐药和非耐药的团伙。化疗耐药机制有很多，比如一部分肿瘤细胞有众多P-糖蛋白分子泵，这泵会向细胞膜外排药，胞内药浓度过低，导致化疗失败。另一种观点认为存在少量肿瘤干细胞，对化疗药不敏感。一旦大量非耐药肿瘤细胞被杀，耐药的肿瘤干细胞就独占资源，尽情发展。在化疗药的高压之下，肿瘤细胞也有可能进化出新变异，更能适应化疗药。

抗靶向药耐药的思路于是对化疗药也成立，减少对统战对象的打击力度，联手对付可能存在的耐药团伙。第一次治疗为正常剂量，以确定药物效性并打压肿瘤快速进展的嚣张气焰。然后，剂量递减直到找到一个新的平衡点，即保持肿瘤不增也不减所需化疗药的最小剂量。在减少杀伤非耐药细胞同时，也将对人机体的伤害降到最低。显然，四周到六周间隔过长，有必要按照化疗药的半衰期来调整间歇用药的间隔。由于化疗药物的半衰期通常远短于靶向药，理论上最好是低剂量每天或或隔天注射，至少一周两次。

事实上这类治疗方法已被一些非主流诊所采用。2013年我在墨西哥接受替代治疗时，诊所里有两位病人来自伯利茨，都是肠癌复发转肝，接受综合替代治疗的同时也接受化疗，每周两次，每次剂量为正常剂量的十分之一。两到三个疗程之后肿瘤消失，二人都红光满面精神饱满地打道回府，完全没有化疗后遗症。化疗适应性给药的问题在于实施的难度。由于无法在家做治疗，要经常去医院。静脉注射也不能太过频繁，一个解决方法是用picc。不过最大的难处是医院不太会同意这样的治疗方案，尽管美国有的癌症治疗中心也开展了这类治疗。

4.8 专家怎么说？

今年（2016年）二月，科学转化医学期刊发表了两篇很有意思的文章【2】【3】,吸引了媒体的关注。两文都是谈进化原理与肿瘤治疗的关系，以及如何根据进化原理来优化肿瘤化疗方案。由于文章较长，我只能简述其中心思想。

文章指出，肿瘤微环境是一个超复杂的生态环境，存在多个肿瘤群体，具有不同生物学特性，有耐药的非耐药的。治疗癌症的标准方法是给患者最大耐受量的化疗，在不杀死病人的情况下，尽可能最大限度地损害肿瘤。研究者质疑标准化疗的使用，因为它很少完全清除肿瘤，会留下耐药细胞，会导致毒副作用。由于标准化疗大量杀伤非耐药肿瘤细胞、健康细胞、免疫细胞、基质细胞，不可避免地选择了耐药肿瘤细胞。结果是耐药肿瘤爆炸性生长。标准剂量的紫杉醇缩小老鼠的乳腺肿瘤，但治疗结束后这些肿瘤又生长回来了。

与其试图用强大的化疗药物去消灭癌症，不如用低剂量的药物更好地控制肿瘤。根据进化原理，文章提出了适应性治疗的思路与方案，即起始用正常剂量，然后逐步降低，这样比标准治疗更能有效地控制肿瘤生长。研究发现60-80%进行适应性治疗的小鼠停止药物后有相当一段时间没有复发。适应性治疗的具体实施如下。每周两次给药。若前次治疗后肿瘤减少20%或更多，将化疗剂量减少50%。若前次治疗后肿瘤增加20%或更多，将化疗剂量增加50%。若肿瘤低于预设底限（150立方毫米），开始空窗，直到肿瘤增长超过预设底限。

看到此处，会有一疑问。每次给药都打击了非耐药群体，而耐药群体安然无恙。多次给药之后，非耐药群体又怎能在肿瘤微环境里始终保持优势地位？除非非耐药群体有生长优势，每次被打击后都能很快超过耐药群体，夺取养分，限制了耐药群体的发展。的确如此。原来，耐药是有代价的。仍以P-糖蛋白分子为例。耐药肿瘤细胞的P-糖蛋白分子泵远多于其它细胞。可是，合成、维持与驱动这么多P-糖蛋白分子泵需要大量能量，而这些能量同样是肿瘤细胞增殖侵袭转移所需（有兴趣的可进一步了解P-gp与ATP的关系）。换言之，肿瘤细胞为了维持耐药机构，需要更多的代谢。当化疗战争爆发时，耐药机构发挥了重大作用，保证了安全运转。可是回到和平年代，耐药机构就成了额外负担，拖了发展的后腿。

关于化疗的适应性治疗很好地平衡了各种因素。低剂量高频给药，与非耐药肿瘤细胞斗而不破。又通过非耐药肿瘤细胞以夷治夷，限制了耐药肿瘤细胞的发展空间，最终达到动态平衡。

靶向药的适应性治疗方法尚未见任何专家提出。但在肺癌病友圈里，有很多这方面的讨论。例如，有人提出，即使特罗凯未耐药，有必要插入第三代TKI预先清扫可能会成气候的T790M耐药细胞群体。不是专家太落后，而是广大病友们太超前了，轮换法领先太多了

4.9 还有更多的疑问，怎么办？

一定还会有很多问题，例如： 轮换法 适应性用药，真能坚持二十年，而不是加速耐药？肿标平稳就能保证不出现新转移？说不定继续用足量靶向药将肿瘤一举消灭了？检测的肿标可靠吗？基因检测准确吗，会误导吗？会否有别的驱动