（二）试论耐药简易对策 （个体治疗方案，仅供探讨）

我们关心的是，如果无法彻底消灭肿瘤，怎样选择和使用靶向药来迫使肿瘤沿着我们期望方向进化，避免耐药？

3 进化耐药与适应性给药

在此节，我们先探讨靶向药轮换法体现的生物进化论思想。然后探讨适应性用药的方案。

3.1 进化耐药与靶向药轮换法

靶向药轮换法的思路是用靶向药A打击团伙A，然后用靶向药B打击团伙B。但不同时出击。因此在打击团伙A时，特地给与了团伙B喘息机会，重整旗鼓，东山再起。通过轮流打击，每个团伙虽然小日子不太舒坦，还都能生存下去。生存压力减轻的直接后果就是A与B轮流坐庄，向外流窜（远端转移）的意愿不强烈，产生新耐药突变（团伙C）的动力不足。

如果作为第三势力的团伙C最终还是出世了，或早已存在，但势力远小于A与B，会是怎样的情形？只要团伙A与B轮流坐庄，团伙C要地没地，要粮没粮，就很难有机会发展起来。并且落在A与B的势力范围之内，向外迁移也不容易。可是一旦联合用药，团伙A与B同时被打压，对靶向药A和B都不敏感的团伙C就会趁机扩张，最终一统江湖。临床表现为我们最不希望见到的靶向药耐药。

总之，靶向药给药剂量越大，给肿瘤细胞的压力就越大，肿瘤细胞进化的驱动力也越大。根据生物进化论，靶向药带来的生存压力越大，耐药肿瘤细胞脱颖而出的机会也越大。适当地减少用药剂量，给非耐药肿瘤细胞生存空间与环境，非耐药肿瘤细胞就会与耐药肿瘤细胞竞争有限的资源，间接抑制了耐药细胞的进展步伐。

从原理上讲，当（1）同时存在两个主导肿瘤生长的驱动因素像EGFR的外显子18、19和21位点的突变、EML-ALK融合基因、cMET扩增、HER2扩增或突变、VEGFR过表达等，（2）又有相对应的靶向药，轮换法就具备了实施条件。憨豆先生有EGFR突变（团伙A），同时VEGFR有3 的高表达（团伙B），前者对TKI如易瑞莎敏感，后者对血管生成抑制药物如阿西替尼敏感。两大类靶向药的轮换，维持了近10年的带瘤生存。考虑到憨豆先生所说，每个单药连用3个月后就会出现耐药，并且之后的试药显示对第三代TKI不太敏感。如果不是创造性提出实施了轮换法而是采用传统给药法，或许只能维持一年光景。将一年延长到近十年，勘称肿瘤靶向药治疗史的奇迹。最终，对两大类靶向药都不敏感的团伙C还是占了上风，凸显靶向药治疗之路的艰难崎岖。

将一年耐药延长到近十年，已是奇迹。还有可能进一步延长到二十年吗？真能延长到二十年，该多好，毕竟人生又有几个二十年！

我观察到大部分晚期肺癌病友，包括我自己，不同时具备实施轮换法要求的两个条件，要么只有一个驱动突变基因，要么对另一个驱动突变基因无药可用。但是我们还是向往着能长期稳定地享受靶向药给我们带来的美好岁月。当下肿瘤医学飞速发展，新理念新思路新药物新设备新疗法层出不穷。经历了半个世纪的蹉跎岁月，肿瘤治疗终于迎来了黎明的第一抹朝霞。靶向药能让我们多活一天，见证满天朝霞的机会就多了一分。

3.2 适应性给药的思路

那么，我们除了轮换之外还有什么好招数来对付耐药？

还是从生物进化理论出发，探讨怎样单用TKI靶向药或化疗等配合等来迫使肿瘤沿着我们期望方向进化。不管肿瘤里有多少个山头团伙，简单分为TKI非耐药与耐药两个团伙。我们要做两件事。第一，当TKI非耐药团伙占优时，始终保持其优势地位，切不可过度打压。第二，当TKI耐药团伙已占优时，用尽一切方法包括化疗将其打压，直到肿瘤对TKI恢复敏感，然后万分小心地维持着。我们的目的非常明确，给非耐药肿瘤细胞足够的生存空间与环境，使得耐药肿瘤细胞始终被压制着。也就是，扶植相对容易控制的团伙来压制不易控制的团伙。

那么，怎样才能维持TKI非耐药肿瘤细胞的优势地位，同时又不让其失控疯长？

我们治疗的目标要实际。对晚期患者，完全治愈是不太可能的。带瘤生存，才是我们应当追求的。所以，不管肿瘤多严重，我们第一要的是病情稳定。稳定就是胜利。长期稳定，癌症就真的成了慢性病。

从稳定的目标出发，不必追求每个月肿瘤标志物（肿标）下降。将给药剂量减到能保持肿标稳定，就是成功！（注2）

因此，不管肿瘤已进展到怎样地步，根据之前TKI用药的效果，来确定本月的给药剂量。以肿标（CEA等）的升降为参照。如果过去用足量一个月肿标降20%，完全空窗一个月肿标升20%，那么，本月可以试着将给药总剂量减20-50%。一个月后若肿标仍然稳定或有所下降，继续将给药总剂量减20-50%。如此不断调整剂量，直到找出保持肿标稳定的最小给药剂量。最小给药剂量，带给非耐药肿瘤细胞的生存压力也随之降到了最低。这，就是适应性用药的思路。

以剂量递减为核心的适应性用药，还可进一步分成减量间歇用药与减量连续用药。两者的区别会在4.1小结探讨。

这里减量间歇用药指吃几天正常剂量然后停几天。减量间歇用药可以是足量两天然后空窗两天。当然也可以足量N天然后空窗N天。广而化之，给药N天空窗M天。理论上N、M可从1到30。但实际上不建议N、M大于6天。其原因在4.6小结探讨。每个月的总剂量可以通过N与M的比率来调整，例如从给药两天空窗两天调整到给药三天空窗两天，等。也可以维持给药两天空窗两天，但调整给药剂量，从40mg/天增加到50mg/天，等。

减量连续用药可以是每天用相同的剂量，如足量的一半。也可以有所变化。如第一天用足量的四分之三，第一天用足量的四分之一，等。

对有条件实施轮换法的，以上减量间歇或减量连续给药同样适用。即，对靶向药A与B，分别找出维持病情稳定的最小剂量。

由于肿瘤与人体内生化过程的动态变化，要密切监测每个月肿标的变化，必要时给予剂量微调。如果采用最小剂量一个时期后，发现肿标微有升降，可维持剂量不变再观察一个月。两个月均升或均降，可适当增减给药剂量。两个月有升有降，继续观察并维持剂量不变。

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